Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения как в России, так и во всем мире. Это обусловлено большой распространенностью и высоким риском ее осложнений – ишемической болезни сердца (ИБС), мозговых инсультов, сердечной и почечной недостаточности. Распространенность АГ в экономически развитых странах достигает 25 % [1].
В России у 40 % мужчин и женщин старше 18 лет отмечаются повышенные показатели артериального давления (АД) [2]. Согласно Российским рекомендациям по диагностике и лечению АГ, стратегической целью терапии этого заболевания является максимально возможное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Важнейшим условием эффективной антигипертензивной терапии является адекватный контроль АД, т. е. достижение его целевого уровня, за который принимают АД
Вместе с тем в России только у 5,7 % мужчин и 17,5 % женщин с АГ достигаются целевые уровни АД. Если не повысить эффективность терапии, т. е. не увеличить долю адекватно леченых пациентов с АГ, рассчитывать на перелом в снижении ССО не приходится.
В настоящее время возможно использование двух стратегий терапии АГ для достижения целевого АД: монотерапии и комбинированного лечения (см. рисунок). Монотерапия базируется на поиске оптимального для конкретного больного препарата, и переход на комбинированную терапию целесообразен только в случае отсутствия эффекта последнего. Комбинированная терапия уже на старте лечения предусматривает подбор эффективной комбинации препаратов с различными механизмами действия.
Каждый из этих подходов имеет свои достоинства и недостатки. Преимущество монотерапии состоит в том, что в случае удачного подбора лекарственного средства больному не будет необходимо дополнительно принимать еще один препарат. Однако, как правило, при монотерапии удается достигнуть целевого АД в среднем только у 30–40 % больных АГ. Это вполне естественно, поскольку один класс препаратов не в состоянии контролировать все патогенетические механизмы повышения АД: активность симпатической нервной системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, объемзависимые механизмы. Кроме того, монотерапия требует от врача кропотливого поиска наиболее оптимального для пациента антигипертензивного средства с частой сменой препаратов и их дозировок, что нередко лишает врача и больного уверенности в успехе и в конечном итоге снижает приверженность лечению. Это особенно актуально для больных с мягкой и умеренной АГ, большинство из которых не испытывает дискомфорта от повышения АД и не мотивировано к лечению.
Недостатком комбинированной терапии является неудобство, связанное с тем, что больному приходится дополнительно принимать еще один, а иногда и несколько препаратов. Однако в большинстве случаев назначение антигипертензивных средств с различными механизмами действия позволяет, с одной стороны, добиваться целевого АД, а с другой – минимизировать количество побочных эффектов. Комбинированная терапия дает также возможность подавлять контррегуляторные механизмы повышения АД. Таким образом, переход к комбинированной терапии, позволяющей эффективно контролировать различные механизмы повышения АД, дает возможность надеяться на повышение эффективности антигипертензивной терапии.
Существуют различные комбинации антигипертензивных средств. Cреди комбинаций двух препаратов эффективными и безопасными считаются: диуретик + бета-адреноблокатор; диуретик + ингибитор АПФ (иАПФ); диуретик + антагонист рецепторов к ангиотензину II (АРА); антагонист кальция дигидропиридинового ряда + бета-адреноблокатор; антагонист кальция + иАПФ; антагонист кальция + диуретик; альфа-адреноблокатор + бета-адреноблокатор; препарат центрального действия + диуретик. Кроме того, возможны комбинации иАПФ, антагониста кальция, АРА и диуретика с агонистом I1 имидазолиновых рецепторов. Наиболее популярной в России является комбинация иАПФ и диуретика. Как показывают результаты исследования Пифагор, почти треть врачей в России отдает предпочтение сочетанию именно этих препаратов [4].
Важнейшим шагом на пути совершенствования стратегии комбинированной терапии стало создание фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов (два компонента в одной таблетке), значительно улучшающие приверженность пациентов терапии. Однако наряду с преимуществами (возможность приема одной таблетки, содержащей два лекарства) такой подход имеет и серьезные недостатки. Так, врач не может варьировать дозы каждого из входящих в комбинацию препаратов, что затрудняет лечение, особенно при появлении побочных реакций, четко связанных с одним из входящих в комбинацию компонентов. Во избежание подобных трудностей приходилось создавать несколько разных дозировочных форм, что может частично облегчить проблему (например, препараты Энап-H и Энап-HL, содержащие разные дозы диуретика), но не решает ее полностью.
В связи с этим интерес представляет создание нефиксированных комбинаций, содержащих два препарата в одном блистере, что позволит при необходимости варьировать дозы каждого из них. Первым в России препаратом подобного типа стал Энзикс – комбинация эналаприла с индапамидом.
Созданию этой формы препарата во многом способствовали результаты многоцентрового исследования ЭПИГРАФ, в котором принимали участие врачи 38 поликлиник из 17 городов России [5]. Всего в исследование было включено 550 больных с АГ II–III степеней (исходное систолическое АД > 160 мм рт. ст.), причем среди них были пациенты не только с эссенциальной, но и с симптоматической АГ. Особенностью данного исследования явилось то, что уже в начале лечения больным назначалась комбинация эналаприла и индапамида. Причем если доза индапамида была постоянной – 2,5 мг, то доза эналаприла варьировалась в зависимости от исходного уровня АД. Вместе с тем врачи имели возможность коррекции доз в зависимости от достижения целевого уровня АД в течение 14 недель. Средняя доза эналаприла в исследовании составила 15,2 мг. В результате лечения больных АГ дифференцированными дозами эналаприла и индапамида удалось добиться существенного снижения как систолического, так и диастолического АД. При этом у 70 % пациентов удалось достичь целевого уровня АД, несмотря на его весьма высокий исходный уровень. Побочные реакции были отмечены лишь у 8,1 % больных, причем у 5,4 % они были обусловлены чрезмерным снижением АД, что может быть устранено при более аккуратном подборе дозировок препаратов.
Главный вывод исследования состоит в том, что эффективность и безопасность комбинации эналаприла с индапамидом в лечении АГ не зависят от пола, возраста и причины, вызвавшей повышение АД (первичная АГ или вторичная АГ почечного генеза). Особенно следует обратить внимание на последнее обстоятельство в связи с укоренившимся мнением, что эффективность антигипертензивной терапии является более низкой у больных симптоматической АГ. Особенно предпочтительным сочетание эналаприла с индапамидом было у женщин, у которых монотерапия иАПФ может быть менее эффективной.
Результаты исследования ЭПИГРАФ позволили отработать наиболее эффективные дозы эналаприла и индапамида для больных АГ различной степени, что стало основой для создания трех видов препарата Энзикс: ЭНЗИКС – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (однократный прием утром) для больных АГ I степени; ЭНЗИКС ДУО – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (утром) + 10 мг эналаприла (вечером) для больных АГ II степени; ЭНЗИКС ДУО ФОРТЕ – 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (утром) + 20 мг эналаприла (вечером).
Эффективность и безопасность Энзикса оценивалась в исследовании ЭПИГРАФ-2, которое по дизайну являлось сравнительным рандомизированным многоцентровым, включавшим девять центров в России и один – в Сербии [6]. Всего в исследование было включено 313 больных, рандомизированных в две группы. В группу Энзикса вошли 211 пациентов, в группу контроля – 102 больных. В контрольной группе проводилось лечение другими классами антигипертензивных препаратов (кроме иАПФ и диуретиков). Через 2, 4 и 6 недель лечения в тех случаях, если не удавалось достичь целевого АД (
Все пациенты, рандомизированные в группу Энзикса, были разделены на две подгруппы в зависимости от исходного уровня АД.
В первой подгруппе 118 пациентам с АГ I степени и исходным систолическим АД 140–160 мм рт. ст. была назначена комбинация 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида (соответствует форме ЭНЗИКС). В процессе лечения 88 (74,6 %) из них продолжали принимать первоначальную дозу, а у 26 (22,1 %) пациентов доза эналаприла была удвоена (10 мг утром + 10 мг вечером) при сохранявшейся дозе индапамида (2,5 мг утром), что соответствовало форме ЭНЗИКС ДУО. Только одному больному с АГ I степени потребовалось назначение комбинации 40 мг эналаприла (20 мг утром + 20 мг вечером) и 2,5 мг индапамида, что соответствовало форме ЭНЗИКС ДУО ФОРТЕ. Трое пациентов не завершили исследование.
Во второй подгруппе 93 пациентам с АГ II степени и систолическим АД 160–180 мм рт. ст. терапия начиналась с 20 мг эналаприла (по 10 мг утром и вечером) и 2,5 мг индапамида (соответствует форме ЭНЗИКС ДУО). В процессе лечения у 46 пациентов эта дозировка была сохранена, а у 45 больных доза эналаприла была увеличена до 40 мг/сут (20 мг утром + 20 мг вечером) при неизменной дозе индапамида 2,5 мг, что соответствовало форме ЭНЗИКС ДУО ФОРТЕ. Еще двум больным исходная доза эналаприла была уменьшена до 10 мг при сохранении исходной дозы 2,5 мг индапамида, что соответствовало форме ЭНЗИКС.
При анализе числа больных, у которых в результате лечения произошла нормализация уровня АД, некоторые преимущества имела группа пациентов, получавших Энзикс (72,5 %), в сравнении с группой контроля (66,7 %). И это, несмотря на то что систолическое АД в “опытной” группе было исходно на 2,7 мм рт. ст. выше, чем в контрольной. Если же суммировать общее число больных, положительно отреагировавших на лечение (число пациентов с нормализацией АД или снижением систолического АД более чем на 20 мм рт. ст. от исходного уровня), то к концу лечения оно достигло 82,4 % в среднем по группе, принимавшей Энзикс, причем среди пациентов с АГ I степени эта величина составляла 89,8 %, а у больных с АГ II степени – 77,2 %.
Таким образом, раннее начало лечения больных с АГ I–II степеней нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида (Энзикс) в сравнении с рутинной антигипертензивной терапией позволяет чаще достигать нормализации уровня АД. Кроме того, в группе Энзикса удалось достоверно уменьшить число пациентов с гипертрофией левого желудочка и протеинурией, улучшить качество жизни, снизить количество госпитализаций и дополнительных визитов к врачу. Помимо всего прочего терапия Энзиксом экономически выгодна.
Очень важное значение в настоящее время придается метаболическим эффектам антигипертензивной терапии. Суть метаболической теории заключается в том, что ряду антигипертензивных препаратов, например диуретикам и бета-адреноблокаторам (особенно неселективным), свойственно ухудшение липидного профиля и усугубление инсулинорезистентности, что может в долгосрочной перспективе повышать риск развития сахарного диабета и снижать эффективность терапии в плане предупреждения развития ССО [7].
Недавно завершенные крупномасштабные исследования подтвердили правомочность метаболической теории. В группах пациентов, принимавших диуретики и бета-адреноблокаторы, частота развития СД была достоверно выше, чем при лечении антагонистами кальция, иАПФ и АРА [8–10]. В связи с этим эффективность антигипертензивной терапии необходимо оценивать не только с точки зрения достижения целевого АД, но и с позиций вероятности метаболических эффектов. Это в полной мере касается и комбинированной терапии. Уместно подчеркнуть, что компоненты препарата Энзикс в этом отношении не вызывают опасений. Эналаприл, как показывают исследования, является метаболически нейтральным, а индапамид занимает особое место среди диуретиков. В рекомендуемых дозах (1,5–2,5 мг в сутки) он не только обеспечивает адекватный антигипертензивный эффект, но также и является метаболически нейтральным. Доказано, что индапамид не вызывает гипокалиемии, изменений в углеводном [11] и липидном профилях [12]. Особенно убедительное свидетельство метаболической индифферентности индапамида получено в результате проведения мета-анализа трех исследований, включивших в общей сложности 1195 пациентов. По итогам лечения ретардной формой индапамида в течение 9–12 месяцев влияния на углеводный и липидный профили, а также уровень мочевой кислоты выявлено не было [13].
Индапамид помимо мочегонного эффекта оказывает вазодилатирующее действие за счет снижения содержания натрия в стенке артерий, регулирования поступления кальция в гладкомышечные клетки сосудов, а также увеличения синтеза простагландина Е2 в почках и простациклина в эндотелии [14]. Таким образом, индапамид, оказывая более выраженное по сравнению с другими диуретиками прямое действие на сосуды, влияет на эндотелиальную функцию. Он оказывает антиоксидантное действие, повышая биодоступность NO и уменьшая его разрушение [15]. В исследовании LIVE доказана способность терапии индапамидом вызывать регресс гипертрофии миокарда левого желудочка [16].
Комбинированная антигипертензивная терапия:современное состояние
АГ является гемодинамическим нарушением по определению, и рост периферического сосудистого сопротивления – отличительная гемодинамическая особенность повышенного уровня АД. Понимание этого факта привело к открытию и разработке специального класса вазодилататоров с целенаправленным механизмом действия, хотя многие из ранее используемых антигипертензивных средств также обладали вазодилатирующим действием, например, за счет блокады активности симпатической нервной системы. Первым неспецифическим вазодилататором был гидралазин, за ним последовали вазодилататоры, блокирующие кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов (антагонисты кальция – АК), постсинаптические α–адренорецепторы периферических нейронов симпатической нервной системы (α–блокаторы) и блокаторы ренин–ангиотензин–альдостероновой системы (РААС) (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов к ангиотензину (БРА); наконец, последними появились прямые ингибиторы ренина (ПИР). Вазодилатирующий эффект присущ и тиазидным диуретикам (ТД), которые, уменьшая содержание натрия в гладкомышечных клетках сосудов, уменьшают их чувствительность к вазопрессорам – катехоламинам и др. При использовании антигипертензивных средств в разнородной популяции больных АГ селективность действующих веществ и другие их особенности приводят к непредсказуемому снижению АД у каждого конкретного больного. Например, назначение иАПФ больному с гиперактивацией РААС вследствие стеноза почечной артерии приведет к значительному снижению АД и нарушению функции почек [2]. В свою очередь, назначение иАПФ пожилым людям и лицам негроидной расы (у которых в большинстве случаев отмечается пониженный уровень активности РААС) приведет лишь к небольшому снижению АД [3]. Чаще всего «фенотип» АГ у конкретного больного остается неуточненным. В недавно проведенном метаанализе 354 плацебо–контролируемых исследований различных режимов антигипертензивной монотерапии у специально не отбиравшихся больных АГ (n=56 000) показано среднее снижение (скорректированное с учетом плацебо) систолического АД на 9,1 мм рт.ст. и диастолического АД – на 5,5 мм рт.ст. [4]. За этими средними значениями скрывается большой разброс индивидуальных реакций на антигипертензивную терапию – от снижения САД на 20–30 мм рт.ст. и до полного отсутствия эффекта, а иногда – даже некоторого повышения АД [5]. Второй фактор, определяющий индивидуальную реакцию на антигипертензивную монотерапию, – индивидуальные различия систем контррегуляции АД, активируемых в ответ на снижение его уровня. В некоторых случаях подобная реакция может полностью компенсировать снижение АД. Таким образом, использование антигипертензивной монотерапии далеко не всегда дает удовлетворительный результат. Каким должен быть следующий шаг в подобной ситуации? Следует ли увеличить дозу, заменить препарат или использовать комбинацию антигипертензивных средств? Обоснование применения комбинированной антигипертензивной терапии Основание для использования комбинированной терапии при АГ достаточно очевидно. Во–первых, в отличие от назначаемой вслепую монотерапии сочетание препаратов, действующих на разные системы регуляции АД, значительно повышает вероятность его эффективного снижения. Во–вторых, назначение комбинации препаратов можно расценивать как попытку заблокировать активацию контррегуляторных систем, противодействующих снижению АД на фоне применения монотерапии (рис. 1). В–третьих, значительная часть популяции больных АГ страдает так называемой умеренной или выраженной АГ (2–й стадии) [6], к этой группе можно отнести больных с систолическим АД более 160 мм рт.ст. и/или диастолическим АД более 100 мм рт.ст., что составляет около 15–20% от всех больных АГ. Именно данные больные находятся в группе наиболее высокого риска сердечно–сосудистых событий. Повышение АД на каждые 20 мм рт.ст. удваивает риск подобных событий. Риск АГ увеличивается с возрастом, причем также возрастает и доля больных с АГ 2–й стадии. С возрастом связано и повышение доли больных с изолированной систолической АГ, которая является причиной потери эластичности сосудов и росте сосудистого сопротивления. Несмотря на некоторые различия в рекомендациях, в части из них комбинированное лечение относится к терапии первого ряда, правда, лишь при определенных условиях. Подобное место комбинированной терапии является закономерным ввиду рисков тяжелой АГ, признания неизбежности использования двойной (а иногда и тройной) терапии для достижения целевых значений АД менее 140/90 мм рт.ст. и необходимости быстро снизить АД до более приемлемого уровня для снижения имеющихся рисков. При систолическом АД, превышающем целевые значения на 20 мм рт.ст., и/или диастолическом АД, превышающем целевые значения на 10 мм рт.ст., Объединенный национальный комитет по профилактике, диагностике и лечению высокого АД США (JNC–7) рекомендует начинать антигипертензивную терапию с комбинации из двух препаратов. Подобные рекомендации содержатся и в последних российских рекомендациях, причем рекомендация по применению комбинированной антигипертензивной терапии первого ряда распространяется и на больных с более низкими уровнями АД, имеющих множественные факторы риска, повреждение органов–мишеней, сахарный диабет, заболевания почек или ассоциированные сердечно–сосудистые заболевания [7]. Существуют опасения, что применение более чем одного антигипертензивного препарата в начале лечения может в ряде случаев спровоцировать клинически значимую гипотонию и повысить риск коронарных событий. Анализ исследований по лечению АГ предоставил некоторые доказательства существования J–образной связи между снижением АД и сердечно–сосудистым риском, однако, по всей видимости, это относится к больным из группы высокого риска, в том числе при наличии известной ИБС, когда выраженное снижение АД может привести к ухудшению перфузии миокарда [8]. Больные с неосложненной АГ низкие значения АД переносят удовлетворительно, как, например, в исследовании Systolic hypertension in Elderly («Систолическая гипертензия у пожилых»), где в группе активного лечения удалось снизить систолическое АД до 60 мм рт.ст. [9]. Продолжающиеся исследования, спланированные для сравнения начала антигипертензивной терапии с двойной и последовательной монотерапией, позволят оценить безопасность нового подхода. В–четвертых, по сравнению с монотерапией комбинированная терапия позволяет добиться снижения вариабельности АД [10]. Дополнительный анализ нескольких рандомизированных исследований показал, что вариабельность систолического АД от визита к визиту является сильным и независимым от среднего АД предиктором инфаркта миокарда и инсульта [18]. Обращает на себя внимание, что наибольшую эффективность в уменьшении подобной вариабельности АД и риска инсульта проявили АК и диуретики. β–блокаторы, наоборот, дозозависимым образом увеличивали вариабельность систолического АД и показали наименьшую эффективность в профилактике инсульта. Добавление АК или, в меньшей степени, диуретика к ингибитору РААС снижает вариабельность систолического АД, что является дополнительным аргументом в поддержку комбинированной терапии. Комбинации препаратов Существует 7 классов антигипертензивных препаратов, каждый из которых включает по несколько представителей, поэтому существует большое количество комбинаций (табл. 1). Ниже будут представлены комбинации в соответствии с их делением на рациональные (предпочтительные), возможные (приемлемые) и неприемлемые или неэффективные. Отнесение комбинации к той или иной группе зависит от данных по исходам, антигипертензивной эффективности, безопасности и переносимости. Рациональные (предпочтительные) комбинации Ингибиторы РААС и диуретики. В настоящее время данная комбинация наиболее часто используется в клинической практике. Значительное число исследований с факториальным дизайном показало дополнительное снижение АД при использовании комбинации ТД и иАПФ, БРА или ПИР. Диуретики уменьшают объем внутрисосудистой жидкости, активируют РААС, что тормозит выведение соли и воды, а также противодействует вазодилатации. Добавление к диуретику ингибитора РААС ослабляет действие этого контррегуляторного механизма. Кроме того, применение диуретика способно вызвать гипокалиемию и нарушение толерантности к глюкозе, а блокаторы РААС способны ослабить это нежелательное действие. Показано, что хлорталидон эффективнее снижает АД, чем гидрохлоротиазид, т.к. имеет бо́льшую продолжительность действия, поэтому именно хлорталидону следует отдавать предпочтение в качестве второго компонента в комбинации с ингибитором РААС. Большинство ингибиторов РААС доступны в фиксированной комбинации с гидрохлоротиазидом. Недавно закончено исследование гипертензии у больных старческого возраста (старше 80 лет) (HYVET, Hypertension in the Very Elderly), в котором оценивалась эффективность тиазидоподобного диуретика индапамида. К этому диуретику для усиления антигипертензивного действия присоединялся иАПФ периндоприл у 75% больных. Показано 30% снижение частоты инсультов и 64% снижение сердечной недостаточности при использовании этой комбинации в сравнении с плацебо.
С применением комбинации иАПФ и диуретика был осуществлен проект ЭПИГРАФ под эгидой Всероссийского научного общества кардиологов. Этот проект состоял из двух многоцентровых исследований – ЭПИГРАФ–1 и ЭПИГРАФ–2. Данный проект ценен тем, что он способствовал созданию нефиксированной комбинации Энзикс («Штада»), содержащей два препарата в одном блистере – эналаприл (иАПФ) и индапамид (диуретик), что позволяет при необходимости менять их дозировки и соотнести время приема с циркадным ритмом АД, иметь 2 препарата в одной упаковке, а не пользоваться двумя отдельными. Препарат выпускается в трех формах: Энзикс – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида; Энзикс Дуо – 10 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 10 мг эналаприла; Энзикс Дуо форте – 20 мг эналаприла и 2,5 мг индапамида + 20 мг эналаприла. Различные дозировки позволяют корригировать терапию в зависимости от степени тяжести и риска АГ, переносимости лекарственных препаратов. В исследовании, проведенном на Украине, изучалось влияние длительной терапии нефиксированной комбинацией эналаприла и индапамида в 1 блистере (Энзикс, Энзикс Дуо) на суточный профиль АД и параметры ремоделирования ЛЖ, его систолическую и диастолическую функцию, а также качество жизни пациентов со стабильной АГ. Результаты исследования показали, что у больных АГ длительный прием комбинации эналаприла и индапамида (Энзикс, Энзикс Дуо) значительно улучшает показатели величины и скорости утреннего подъема АД и позитивно влияет на вариабельность АД. Также полученные данные свидетельствовали о том, что длительный прием нефиксированной комбинации эналаприла и индапамида в 1 блистере (Энзикс, Энзикс Дуо) оказывает отчетливый антигипертензивный эффект, приводит к обратному развитию ремоделирования ЛЖ и улучшению его диастолической функции, повышению качества жизни наряду с хорошим профилем безопасности и переносимости.
Ингибиторы РААС и антагонисты кальция. Комбинирование АК с ингибитором АПФ, АРБ или ПИР позволяет добиться дополнительного снижения АД. Периферические отеки – обычное дозозависимое нежелательное явление, наблюдаемое при монотерапии дигидропиридиновыми АК. Ослабить выраженность данного нежелательного явления можно за счет добавления к АК ингибитора РААС. Согласно результатам недавно проведенного метаанализа, иАПФ более эффективны в этом отношении, чем БРА [15]. Согласно результатам исследования ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension Trial, Исследование по изучению применения комбинированной терапии для предотвращения сердечно–сосудистых событий у пациентов с систолической АГ), фиксированная комбинация иАПФ беназеприла с АК амлодипином эффективнее в отношении снижения заболеваемости и смертности, чем фиксированная комбинация иАПФ с гидрохлоротиазидом [12]. В целом иАПФ и БРА показали одинаковое снижение частоты достижения конечных точек, хотя существует предположение, что иАПФ обладают несколько более выраженным кардиопротективным действием, а БРА лучше защищают от инсультов. В международном исследовании INVEST сравнивали два режима антигипертензивной терапии: верапамил, к которому при необходимости добавлялся трандолаприл, и атенолол, к которому при необходимости добавляли гидрохлоротиазид [16]. В исследование было включено 22 576 больных АГ с установленным диагнозом ИБС, наблюдение осуществлялось на протяжении 2,7 лет. Главная комбинированная конечная точка, представленная сердечно–сосудистыми событиями, была достигнута в обеих группах с одинаковой частотой. По всей видимости, это можно объяснить тем, что недостатки схемы лечения, включавшей β–блокатор при АГ, компенсировались преимуществами β–блокаторов при ИБС. b–блокаторы и диуретики. Эту комбинацию не все эксперты относят к числу рациональных. Вместе с тем показано, что присоединение диуретиков к β–блокаторам вызывает усиление антигипертензивного эффекта в популяциях с низкорениновой АГ. Хотя оба класса препаратов имеют схожие побочные эффекты в виде нарушения толерантности к глюкозе, развития сахарного диабета и нарушения половой функции, однако реальное клиническое значение «метаболических» побочных явлений сильно преувеличено, и исследования по изучению конечных точек показали, что применение подобной комбинации приводит к снижению сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности [11]. Возможные (приемлемые) комбинации Блокаторы кальциевых каналов и диуретики. Большинство врачей не всегда комбинируют АК с диуретиками. Однако в исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long–term Use Evaluation Trial) к амлодипину, при его недостаточной эффективности, добавляли гидрохлоротиазид, и подобная комбинация хорошо переносилась больными, хотя в сравнении с группой валсартана риск обнаружения сахарного диабета и гиперкалиемии повышался [13]. Тем не менее в группе амлодипина сокращение заболеваемости и смертности оказалось не меньше, чем в группе валсартана. Блокаторы кальциевых каналов и β–блокаторы. Комбинация β–блокатора с дигидропиридиновым АК оказывает дополнительный эффект на снижение АД и в целом переносится довольно хорошо. И наоборот, β–блокаторы не следует комбинировать с недигидропиридиновыми АК, такими как верапамил и дилтиазем. Сочетание отрицательного хронотропного эффекта обоих классов препаратов может привести к развитию брадикардии или блокады сердца, вплоть до полной поперечной, и к смерти больного. Двойная блокада кальциевых каналов. В недавно проведенном метаанализе показано, что комбинация дигидропиридинового АК с верапамилом или дилтиаземом ведет к дополнительному снижению АД без существенного увеличения частоты нежелательных явлений [17]. Подобная комбинированная терапия может быть использована у больных с документированными ангионевротическими отеками на фоне приема ингибиторов РААС, а также у больных с выраженной почечной недостаточностью, сопровождающейся риском гиперкалиемии. Однако данных об отдаленной безопасности и исходах на фоне подобной терапии на настоящий момент нет. Двойная блокада РААС. Применение этой комбинации основано на усилении АД–снижающего действия, что было доказано в целом ряде исследований. Однако значимость этой комбинации уменьшилась в связи с неподтвержденной безопасностью по данным длительных исследований. В исследовании ONTARGET у больных, получавших комбинированную терапию телмисартаном и рамиприлом, отмечено больше нежелательных явлений, а число сердечно–сосудистых событий, несмотря на некоторое дополнительное снижение АД, не уменьшилось по сравнению с монотерапией. Таким образом, в подобной комбинации у больных с высоким риском развития неблагоприятных событий нет особого смысла. Однако в связи с тем, что блокада РААС посредством иАПФ или БРА повышает активность ренина плазмы, было высказано предположение об эффективности добавления прямого ингибитора ренина. В двойном слепом исследовании комбинации алискирена и БРА, проведенном у 1797 больных, выявлено небольшое, но статистически значимое снижение АД. Примечательно, что в открытом проспективном перекрестном исследовании больных с резистентной АГ антагонист альдостерона спиронолактон эффективнее снижал АД, чем двойная блокада РААС [18]. Применение комбинации ПИР с ингибитором АПФ или БРА в исследовании ALTITUDE (Aliskiren Trialin Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease End points, Исследование алискирена у больных сахарным диабетом 2 типа с использованием сердечно–сосудистых и почечных конечных точек) по результатам промежуточного анализа в 2012 г. оказалось нецелесообразным из–за увеличения риска развития нежелательных событий, и исследование было досрочно прекращено. По–видимому, целесообразно комбинации иАПФ с БРА перевести в группу нерекомендуемых комбинаций. Неприемлемые и неэффективные комбинации Блокаторы РААС и β–блокаторы. Комбинацию данных классов препаратов часто используют у больных, перенесших инфаркт миокарда, а также у больных с сердечной недостаточностью, т.к. было показано, что они снижают частоту повторных инфарктов и улучшают выживаемость. Однако данная комбинация не дает какого–либо дополнительного снижения АД в сравнении с монотерапией этими препаратами. Таким образом, использовать комбинацию ингибитора РААС и β–блокатора для лечения АГ как таковой нецелесообразно. β–блокаторы и препараты с центральным антиадренергическим действием. Комбинирование β–блокаторов с антиадренергическими препаратами центрального действия, такими как клонидин, дает минимальное дополнительное снижение АД или вообще не дает никакой пользы. Более того, при использовании подобной комбинации даже наблюдались реакции с чрезмерным повышением АД [19]. Другие классы препаратов в комбинированной терапии: α–блокаторы и спиронолактон Антагонисты α–адренорецепторов широко используются в качестве дополнительной терапии для достижения целевых значений АД. Появление лекарственных форм с продленным высвобождением лекарственного вещества улучшило профиль переносимости этих препаратов. Данные обсервационного анализа исследования ASCOT (the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, Англо–скандинавское исследование сердечных исходов) показали, что доксазозин в лекарственной форме желудочно–кишечной терапевтической системы, используемый как третий ряд терапии, снижает АД и вызывает умеренное снижение липидов сыворотки [20]. В отличие от полученных ранее в исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, Исследование по антигипертензивной и липидснижающей терапии для предотвращения сердечной атаки) данных, применение доксазозина в исследовании ASCOT не показало связи с увеличением частоты сердечной недостаточности. Терапия, состоящая из 4 антигипертензивных препаратов, часто требуется больным с резистентной к лечению препаратами в максимальных дозах или тройной антигипертензивной терапии, включающей блокатор РААС, АК и тиазидный диуретик, АГ (невозможность достичь целевых значений <140/90 мм рт.ст.). Недавние сообщения свидетельствуют об эффективности добавления спиронолактона к тройной терапии, заключающейся в снижении АД в среднем на 22/9,5 мм рт.ст. Таким образом, спиронолактон может быть рекомендован в качестве компонента антигипертензивной терапии у больных с резистентной АГ. Нежелательные явления. Существуют данные, свидетельствующие о том, что выраженность отеков, связанных с применением дигидропиридиновых АК, может быть уменьшена при добавлении к лечению блокаторов РААС, которые также могут снизить частоту гипокалиемии, вызываемой приемом ТД. С другой стороны, применение β–блокаторов ассоциировано с увеличением частоты выявления сахарного диабета (СД), а при использовании комбинации ТД с β–блокаторами вероятно более существенное увеличение частоты впервые выявленного СД, однако парадоксальным образом это не увеличивает частоту связанных с таким сахарным диабетом сердечно–сосудистых конечных точек, как было показано в исследовании ALLHAT. В рекомендациях NICE приводятся данные метаанализа, выявившего увеличение частоты вновь диагностированного СД при использовании β–блокаторов и ТД в сравнении с более «новыми» препаратами [11]. Полученные выводы исходят из предположения об отсутствии различий в долгосрочной заболеваемости и смертности между препаратами в рамках одного класса. Среди АК наибольшая доказательная база имеется у амлодипина. В исследованиях, посвященных изучению иАПФ и БРА в составе комбинированной терапии у больных АГ и другими сердчно–сосудистыми заболеваниями, изучались различные представители данных классов, и каких–либо различий между ними выявлено не было. Существует мнение, что среди тиазидных и тиазидоподобных диуретиков наибольшую доказательную базу в отношении долгосрочных преимуществ имеет хлорталидон в средних дозах (в сравнении с другими ТД в меньших дозах). К сожалению, проведение дальнейших исследований, направленных на сравнение препаратов данного класса, кажется маловероятным. Самым часто используемым в исследованиях препаратом среди β–блокаторов был атенолол, и было неоднократно сказано, что если бы в испытаниях использовались другие представители данного класса, то и результаты были бы другими. Это представляется маловероятным, т.к. нежелательные явления, выявленные в исследовании ASCOT и заключавшиеся во влиянии на вариабельность АД и повышении центрального интрааортального давления по сравнению с амлодипином (и то и другое ассоциируется с повышением сердечно–сосудистого риска), вероятнее всего, возникают при использовании большинства β–блокаторов [14]. Исследования, посвященные изучению воздействия терапии β–блокаторами с дополнительными фармакологическими свойствами (например, β–1, β–2 и α–блокатора карведилола) на отдаленные исходы у больных с АГ, проведены не были. Фиксированные комбинации и их преимущества по влиянию на прогноз В недавнем обзоре потенциальных преимуществ комбинаций с фиксированными дозами (КФД) над соответствующими лекарственными средствами, принимаемыми по отдельности, показано, что применение КФД ассоциируется со значительным улучшением приверженности и незначительным увеличением длительности приема препаратов. Степень приверженности к лечению с использованием КФД, по данным метаанализа 9 исследований, выше на 26% в сравнении с приемом тех же лекарственных средств по отдельности [23]. По данным исследований, содержащих информацию о значениях АД, применение КФД ассоциировано с незначительным дополнительным снижением систолического и диастолического АД (4,1 и 3,1 мм рт.ст. соответственно) [22]. В случае сохранения на протяжении длительного времени подобные различия в АД могут вылиться в реальные преимущества по сердечно–сосудистым исходам. Заключение Большая часть пациентов с АГ нуждаются в терапии двумя и более препаратами из разных классов антигипертензивных средств для достижения целевых значений АД. Комбинированная антигипертензивная терапия должна назначаться пациентам с АД выше целевых значений более чем на 20/10 мм рт.ст. Следует использовать рациональные (предпочтительные) и возможные (приемлемые) комбинации препаратов. Фиксированные комбинации повышают приверженность терапии, что увеличивает частоту достижения целевых цифр АД.
Литература 1. Page I.H. The MOSAIC theory // Hypertension Mechanisms. – New York: Grune and Stratton, 1987. P. 910–923. 2. Mimran A., Ribstein J., Du Cailar G. Converting enzyme inhibitors and renal function in essential and renovascular hypertension // Am. J. Hypertens. 1991. Vol. 4 (Suppl. 1). 7S–14S. 3. Dickerson J.E., Hingorani A.D., Ashby M.J. et al. Optimisation of antihypertensive treatment by cross–over rotation of four major classes // Lancet. 1999. Vol. 353. P. 2008–2013. 4. Law M.R., Wald N.J., Morris J.K., Jordan R.E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised trials // BMJ. 2003. Vol. 326. P. 1427–1435. 5. Attwood S., Bird R., Burch K. et al. Within–patient correlation between the antihypertensive effects of atenolol, lisinoprill and nifedepin // Hypertens. 1994. Vol. 12. P. 1053–1060. 6. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh Report of the joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Hypertens. 2003. Vol. 42. P. 1206–1252. 7. Российское медицинское общество по артериальной гипертонии (РМОАГ), Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК). Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. – 2010. – № 3. – C. 5–26. 8. Messerli F.H., Mancia G., Conti C.R. et al. Dogma disputed: can aggressively lowering blood pressure in hypertensive patients with artery disease be dangerous? // Ann. Intern. Med. 2006. Vol. 144. P. 884–894. 9. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Programme (SHEP) // JAMA. 1991. Vol. 265. P. 3255–3264. 10. Rothwell P.M., Howard S.C., Dolan E. et al. Prognostic significance of visit–to–visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension // Lancet. 2010. Vol. 375. P. 895–905. 11. Nice guidelines. Management of hypertension in adults in primary care. 2007. www.nice.org.uk. 12. Jamerson K., Weber M.A., Bakris G.L. et al. ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high–risk patients /// NEJM. 2008.Vol. 359. P. 2417–2428. 13. Julius S., Kjeldsen S.E., Brrunner H. et al. VALUE Trial. VALUE trial: Long–term blood pressure trends in 13,449 patients with hypertension and high cardiovascular risk // Am. J. Hypertens. 2003. Vol. 7. P. 544–548. 14. Williams B., Lacy P.S., Thom S.M. et al. CAFE Investigators; Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential impact of blood pressure–lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study // Circulation. 2006. Vol. 113. P. 1213–1225. 15. Makani H., Bangalore S., Romero J. et al. Effect of rennin–angiotensin–system blockade on calcium channel blockers associated peripheral edema // Am. J. Med. 2011. Vol. 124. P. 128–135. 16. Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper–DeHoff R.M. et al. INVEST Investigators. A calcium antagonist vs. a non–calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil–Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial // JAMA. 2003. Vol. 290. P. 2805–2819. 17. Alviar C.L., Devarapally S., Romero J. et al. Efficacy and Safety of Dual Calcium Channel Blocker Trerapy for the Treatment of Hypertension: A Meta–analysis // ASH. 2010. 18. Alvares–Alvares B. Management of resistant arterial hypertension: role of spironolactone versus double blockade of the rennin–angiotensin–aldosterone syste // J. Hypertens. 2010. jul 21. . 19. Bailey R.R., Neale T.J. Rapid clonidine withdrawal with blood pressure overshoot exaggerated by beta–blockade // BMJ. 1976. Vol. 6015. P. 942–943. 20. Chapman N., Chang C.L., Dahlof B. et al. For the ASCOT Investigators. Effect of doxazosin gastrointestinal therapeutic system as third–line antihypertensive therapy on blood pressure and lipids in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial // Circulation. 2008. Vol. 118. P. 42–48. 21. Chapman N., Dobson J., Wilson S. et al. On behalf of the ASCOT Trial Investigators. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension // Hypertens. 2007. Vol. 49. P. 839–845. 22. Gupta A.K., Arshad S., Poulter N.R. Compliance, safety and effectiveness of fixed–dose combinations of antihypertensive agents: a meta–analysis // Hypertens. 2010. Vol. 55. P. 399–407. 23. Bangalore S., Kamalakkannan G., Parkar S., Messerli F.H. Fixed–dose combinations improve medication compliance: a meta–analysis // Am. J. Med. 2007. Vol. 120. P. 713–719.
