Первичная профилактика ишемического инсульта: антитромботическая терапия

Инсульт и реабилитация

Инсульт — острое заболевание, которое связано с нарушением кровообращения и проявляется такими симптомами со стороны нервной системы как:

• двигательные, речевые, чувствительные, координаторные, зрительные и другие нарушения;
• общемозговые нарушения: изменения сознания, головная боль, рвота более 24 часов;
• летальный исход в короткий промежуток времени.

Выделяют 2 основные формы инсульта:

• ишемическую (когда какая-то часть мозга перестает получать кислород по разным причинам, например, закупорка просвета сосуда тромбом);
• геморрагическую (при разрыве сосуда кровь пропитывает мозговую ткань и возникает нетравматическое повреждение или субарахноидальное кровоизлияние).

Реабилитация после инсульта начинается как можно раньше. Комплексный подход в лечении сочетает в себе лекарственную терапию, физиопроцедуры, тренировки по восстановлению утраченных функций. В фармакотерапии выделяют 3 основных направления:

• профилактика рецидива, то есть повторного инсульта. Обычно у 1 из 10 человек случается повторный инсульт в первый год;
• лечение отдельных симптомов;
• патогенетическое лечение.

Реабилитационная программа и ее особенности

Восстановлению после инсульта способствует выполнение целого комплекса разных мероприятий:

• профессиональный массаж и специальная физкультура;
• работа по восстановлению памяти, речи;
• помощь психологического и социального плана;
• профилактика возможных осложнений, которые бывают после инсульта.

Согласно рекомендациям врачей, с больным нужно заниматься 1-2 раза в день при условии хорошего самочувствия. Для выполнения определенных физических упражнений и упражнений, направленных на восстановление памяти, речи, достаточно занятий по 35-40 минут. Что делать, если человек чувствует слабость, у него одышка, головокружение, повышенное давление? Не стоит вовсе отказываться от занятий. Достаточно сократить их до 10-15 минут.

Старайтесь чаще вносить разнообразие в свои тренировки. Если больной уже встаёт и передвигается, предложите ему походить по траве, песку, камням и прочим неровным поверхностям. Спустя время можно будет перейти к подъему на пригорок или даже к покорению лестницы. Главное, не торопите события. Для прогулки следует выбирать ортопедическую обувь или высокие ботинки, в которых стопа хорошо фиксируется.

Каждый день обучайте близкого человека чему-то новому: держать ложку, застегивать молнию, обуваться, включать и выключать кран, отвечать на телефонный звонок и так далее. Очень важно помогать ему. Но не стоит пытаться выполнять работу за него, если вы не хотите помешать восстановительному процессу.

Важный момент! Реабилитационный период должен проходить в спокойной атмосфере. Поэтому наберитесь терпения и не нервничайте, когда человек пытается что-то сделать самостоятельно. Разлил воду? Разбил тарелку? Ничего страшного, с улыбкой решите проблему и продолжайте обучение. Людям, которые перенесли инсульт, жизненно необходимо чувствовать себя нужными. Поэтому смело можете привлекать их к выполнению несложной работы по дому.

Особенности восстановления двигательной функции после инсульта

Двигательные нарушения по праву считаются одним из страшных последствий инсульта. Выражаются они в частичном или полном обездвиживании ног, рук.

Среди основных методов, используемых для восстановления двигательных функций, следует назвать:

• электростимуляцию — физиотерапевтический метод, в основе которого лежит воздействие импульсным электрическим током на организм;
• лечебную физическую культуру (ЛФК);
• массаж;
• биологическую обратную связь — метод, суть которого заключается в «возврате» больным значений физиологических показателей (информация выводится на экран компьютера).

Идеальное решение — совмещать несколько методов. При любом подходе не нужно утомлять больного продолжительными процедурами, интенсивными тренировками. Нагрузку стоит увеличивать постепенно.

Не помешает легкая перепланировка квартиры. Специально оборудованные поручни, как и стульчики для опоры, облегчат жизнь больному.

Профилактика повторного инсульта

Причины, приведшие к возникновению инсульта, чаще всего никуда не исчезают и продолжают действовать на человека. От их силы и сочетаний зависит риск повторного инсульта. Профилактика повторного инсульта называется вторичной. Список состояний, на которые обращают внимание в первую очередь:

• артериальная гипертензия — главный фактор риска развития инсульта. Она увеличивает его риск в 5 раз;
• сахарный диабет;
• курение;
• ишемическая болезнь сердца (риск растет в 2-4 раза);
• мерцательная аритмия (повышает риск в 3-5 раз);
• гиперлипидемия (высокие цифры «плохого» холестерина);
• тромбоцитоз;
• избыточный вес.

Соответственно необходима коррекция этих состояний и приведение их в норму для снижения риска повторного инсульта. Лекарственная терапия только часть лечения. Важны диета, физкультура, отказ от вредных привычек.

Антигипертензивные препараты

Артериальное давление рекомендуется снижать, даже если оно повышено совсем незначительно или в пределах нормы: «верхнее» 120-139 мм.рт.ст, «нижнее» 80-89 мм.рт.ст. Так снижение на 5 мм.рт.ст. помогает снизить развитие инсульта на 30%.

Преимущество одних групп антигипертензивных препаратов над другими не доказано. Врачу при назначении приходится учитывать индивидуальные особенности пациента, сочетаемость с другими препаратами, минимизацию побочных эффектов. При этом для пациентов после инсульта важно не только снизить давление, но и максимально его стабилизировать, пусть даже чуть выше целевых значений. Для этого используют:

• Амлодипин — пролонгированные препараты антагонистов кальция;
• Периндоприл, Диротон, Ренитек — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента;
• Лозап, Козаар, Валсартан — сартаны, блокаторы ангиотензиновых рецепторов;
• Гипотиазид, Индап — мочегонные препараты.

Препараты препятствующие тромбообразованию

При различных аритмиях повышается риск тромбообразования и возникновение инсультов до 4 раз. Для профилактики этих состояний могут использоваться антикоагулянты и антиагреганты:

• Варфарин;
• Тромбо АСС;
• Плавикс;
• Курантил.

Прием этой группы препаратов обычно длительный, можно сказать, что пожизненный.

Статины

Помогают не только бороться с атеросклерозом, высокими цифрами холестерина, но и стабилизируют поверхность уже сформировавшихся бляшек, снижают уровень воспаления в сосудистой стенке, что также уменьшит риск тромбоза:

• Мертенил;
• Аторис;
• Вазилип.

Подробнее о статинах в статье.

Правила оказания экстренной медицинской помощи при инсульте

Тромболизис при ишемическом инсульте будет максимально результативным только если начать его вовремя. С момента появления первых симптомов до введения препарата должно пройти не более 4-х часов (чем меньше, тем лучше). Через 4 часа и более мозговые изменения уже становятся необратимыми и максимально выраженными. Поэтому самое важное правило оказания помощи при инсульте – обратиться в медицинское учреждение быстро! А до этого:

1. Нужно обеспечить пострадавшему полный покой и приток свежего воздуха.
2. Нельзя кормить пострадавшего.
3. Категорически запрещено давать пострадавшему лекарства (многие из препаратов массового обихода сделают только хуже при инсульте).

Борьба с последствиями

Лечение гипертонуса мышц

Спастичность мышц проявляется при попытке пассивного движения в конечности. Цели полностью убрать спазм может и не быть, так как некоторые пациенты используют это мышечное напряжение как элемент стабильности при движении. Проблему это представляет у лежачих пациентов, когда спазмы вызывают боль, мешает реабилитации и уходу.

Для местного устранения спазма внутримышечно могут вводиться препараты нейротоксинов:

• Ботокс;
• Диспорт;
• Ксеомин.

Антиспастические средства:

• Сирдалуд (миорелаксант центрального действия);
• Баклосан (миорелаксант центрального действия);
• Мидокалм (миорелаксант центрального действия);
• Реланиум.

Прием начинается с минимальной дозы препарата и постепенно увеличивается до достижения эффекта или до первых побочных явлений. Лечение этих симптомов помогает в лечебной физкультуре и предотвращает развитие контрактур в суставах.

Коррекция мозговых функций

Слабоумие может развиваться у примерно половины перенесших инсульт. В течение первых 6 месяцев риск деменции самый высокий, также он может сохраняться в течение нескольких лет.

Используются ноотропные и нейропротекторные препараты:

• Церебролизин, проводится месячными курсами внутримышечных инъекций 2-3 раза в год;
• Пирацетам, Ноотропил, Луцетам;
• Фенотропил курсами до 3 месяцев.

А также препараты других групп активно применяющиеся при различных неврологических проблемах: Мемантин, Кавинтон.

Лечение постинсультной депрессии

С постинсультной депрессией разной степени выраженности сталкивается 2/3 пациентов. Требования к антидепрессантам сочетают в себе минимум побочных эффектов, так как обычно есть множество других сопутствующих заболеваний. Также нужен легкий стимулирующий эффект, так как у большинства пациентов развивается астения. Для этой цели могут подойти селективные ингибиторы обратного захвата серотонина:

• Паксил;
• Прозак;
• Феварин.

Эффект обычно наступает через 2 недели. Отменять препараты необходимо постепенно.

Постинсультные боли

Ощущения по типу жжения от ледяной воды возникают после поражения участков мозга, отвечающих за болевую чувствительность. Для лечения используют комбинации перечисленных выше антидепрессантов с антиковульсантами:

• Лирика;
• Финлепсин;
• Тебантин.

Антиагрегантная терапия при ишемическом инсульте: проблемы и перспективы

Эту ситуацию можно проиллюстрировать, используя Рекомендации Американской кардиологической ассоциации по изучению инсульта (2011 г.), согласно которым клопидогрел при вторичной профилактике инсульта обладает не меньшей эффективностью, чем АСК и АСК в комбинации с дипиридамолом с модифицированным высвобождением. В то же время, указанная комбинированная терапия лишь немногим отличается по благоприятному эффекту от монотерапии АСК, однако обладает таким значимым для пациента побочным эффектом, как головная боль. В отношении безопасности клопидогрел, в свою очередь, незначительно превосходит АСК или АСК + дипиридамол в плане частоты кровоизлияний. Наконец, ряду пациентов показан прием именно клопидогрела или клопидогрела в комбинации с АСК (например, после операции стентирования). Если принимать во внимание стоимость лечения, то тут бесспорным лидером является АСК. Рассмотрим некоторые нюансы антиагрегантной терапии при ишемическом инсульте. Вариабельность ответа на терапию антиагрегантами. Все чаще для описания ситуации, когда назначенная пациенту антиагрегантная терапия с целью профилактики сердечно–сосудистых осложнений оказывается неэффективной, используется термин «резистентность к антиагрегантной терапии». Резистентность, или плохой ответ на лечение, определяется клинически, когда у пациента, принимающего АСК или клопидогрел в терапевтической дозе, развивается ишемическое событие, или на основании лабораторных данных. Именно результатам лабораторных исследований уделяется особое внимание, поскольку они позволяют оценить возможный ответ на лечение конкретным препаратом у конкретного пациента. Тем не менее, имеющиеся тесты на чувствительность к антиагрегантам обладают рядом существенных ограничений, которые необходимо учитывать при интерпретации их результатов. Резистентность к антиагрегантам может развиваться вследствие нескольких причин, основные из которых приведены в таблице 1. Лабораторные признаки резистентности к АСК выявляются у 5–60% пациентов. Такой разброс обусловлен использованием различных методов для оценки функции тромбоцитов. В лабораторных условиях реакция на применение АСК оценивается с помощью определения тромбоксана A2 или функций тромбоцитов, которые опосредуются тромбоксаном, например, с помощью определения светопропускания суспензии тромбоцитов, подвергнутых воздействию тромбоксана A2, АДФ или коллагена. Этот тест является «золотым стандартом» определения агрегационных свойств тромбоцитов. При оценке чувствительности к АСК оптимальным стимулятором агрегации является предшественник тромбоксана A2 – арахидоновая кислота, а при использовании других агонистов агрегации результаты теста должны интерпретироваться с осторожностью, т.к. они могут активировать агрегацию за счет других механизмов, в меньшей степени зависящих от ЦОГ–1. Кроме того, этот тест обладает плохой воспроизводимостью, и его результаты зависят от возраста, расы, пола пациента и гематокрита. На чувствительность к клопидогрелу также влияет целый ряд факторов, и распространенность резистентности к данному препарату составляет от 4 до 30%. Как и в случае с АСК, этот показатель в значительной степени зависит от лабораторного метода оценки функции тромбоцитов. Аналогичным образом «золотым стандартом» для определения чувствительности к клопидогрелу является определение светопропускания суспензии тромбоцитов с оценкой до и после применения клопидогрела. Кроме того, для оценки функции тромбоцитов могут использоваться такие менее распространенные методы, как тромбоэластография, тест функции рецептора тромбоцитов P2Y12 и оценка степени фосфорилирования фосфопротеина, стимулированного вазодилататором (VASP) с помощью проточной цитометрии. Лабораторная диагностика резистентности к антиагрегантам затруднена по ряду причин, ведущей из которых является отсутствие исчерпывающего, надежного и валидированного метода оценки функции тромбоцитов. Результаты, полученные при использовании различных методик, не поддаются сравнению, поскольку при этом различные физиологические механизмы тромбообразования учитываются в различной степени. Не существует теста, способного учесть гидродинамические факторы, межклеточные взаимодействия, эффект биологических медиаторов и огромное количество других причин, оказывающих влияние на агрегацию. Таким образом, существующие на данный момент лабораторные методы оценки агрегации тромбоцитов представляют собой модель, очень далекую от происходящих in vivo процессов. Кроме того, у каждого пациента ответ на терапию может варьировать во времени. При этом следует учитывать такие сопутствующие состояния, как воспаление или стресс, которые могут приводить к увеличению формирования тромбоцитов и усиливать экстратромбоцитарный синтез тромбоксана. Поэтому однократная оценка резистентности может обладать недостаточной прогностической и диагностической значимостью. Наконец, существует точка зрения, согласно которой ответ на терапию подчиняется закону нормального распределения, и пациенты с резистентностью и избыточной чувствительностью к антиагрегантам соответствуют лишь крайним точкам этой функции. Итак, в связи со значительными ограничениями имеющихся на данный момент лабораторных методов оценки функции тромбоцитов они не могут быть рекомендованы для рутинного применения при выборе антиагрегантных препаратов для профилактики инсульта. Активность клопидогрела в зависимости от генетических факторов и сопутствующей терапии. Точкой приложения клопидогрела, прасугрела и тикагрелора является АДФ–рецептор P2Y12, который инактивирует GPIIb/IIIa–рецептор фибриногена, участвующий в агрегации тромбоцитов. Однако лишь около 15% клопидогрела при приеме внутрь подвергается биоактивации с образованием активного препарата с помощью изоферментов системы цитохрома P450 (CYP) – CYP 2C19 и CYP 3A4. Полиморфизм гена CYP 2C19 представлен 3 аллелями, 2 из которых не обеспечивают нормальный метаболизм клопидогрела. В соответствии с этим, при наличии 2 «нефункционирующих» аллелей метаболизм считается «нарушенным» (встречается у 12–20% человек), а при наличии 1 «нефункционирующего» аллеля – «частично нарушенным». Для определения влияния генетического полиморфизма на клинический эффект лечения клопидогрелом был проведен ряд исследований. В целом, было установлено, что клиническое значение имеет «нарушенный» метаболизм, который проявляется увеличением риска сосудистых осложнений. В качестве средства преодоления нечувствительности к клопидогрелу у таких пациентов было предложено увеличить его дозу (600 мг/сут. – нагрузочная доза в 1–й день, затем – 150 мг/сут. в течение 6 дней и 75 мг/сут. – в дальнейшем), однако клинических различий между таким режимом лечения и обычной схемой приема клопидогрела (600 мг/сут. – нагрузочная доза и 75 мг/сут. – в дальнейшем), а также АСК в высокой (300–325 мг/сут.) и низкой (75–100 мг/сут.) дозах выявлено не было. Влияния описанного полиморфизма на эффективность прасугрела и тикагрелора отмечено не было. Подводя итог, следует предположить, что рутинное генетическое тестирование на предмет функции тромбоцитов при приеме клопидогрела для профилактики инсульта нецелесообразно, а в случае его неэффективности оптимальным является замена его на АСК (в виде монотерапии или в комбинации с дипиридамолом). Другой проблемой, связанной с активностью клопидогрела, является то, что некоторые ингибиторы протонной помпы, как и клопидогрел, метаболизируются с помощью изофермента CYP 2C19, вследствие чего эффективность последнего может снижаться. Особые опасения связывались с омепразолом; пантопразол и эзомепразол не оказывают влияния на метаболизм клопидогрела. Тем не менее, в клинических исследованиях было показано, что применение ингибиторов протонной помпы не приводит к увеличению частоты повторного инсульта. Новые антиагреганты: подходят ли они для профилактики инсульта? Развитие повторного инсульта, несмотря на антиагрегантную терапию, стимулирует поиск новых, более эффективных препаратов с более благоприятным фармакокинетическим и фармакодинамическим профилем. Такими препаратами являются прасугрел и тикагрелор. Прасугрел представляет собой производное тиенопиридина, которое, как и клопидогрел, ингибирует агрегацию тромбоцитов путем необратимого связывания с P2Y12–рецептором. Его активность не зависит от генетического полиморфизма, и он оказывает более мощный, быстрый и стойкий эффект по сравнению с клопидогрелом. Это подтвердилось и клинически – в исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом, которым проводилась чрескожная ангиопластика, прасугрел был более эффективен в плане профилактики инфаркта миокарда, чем клопидогрел, однако результаты оценки безопасности оказались не в пользу прасугрела, что было связано с большей частотой геморрагических осложнений, в особенности у пациентов, перенесших инсульт или ТИА. Прасугрел не был разрешен для вторичной профилактики инсульта. Тикагрелор является обратимым ингибитором P2Y12–рецептора, который более выраженно и быстро ингибирует агрегацию тромбоцитов, чем клопидогрел. В исследовании у пациентов с острым коронарным синдромом частота ишемического инсульта не отличалась между группами клопидогрела и тикагрелора, однако частота фатального внутримозгового кровоизлияния была выше при лечении последним препаратом. Таким образом, результаты исследований прасугрела и тикагрелора подтверждают выводы, сделанные в исследованиях MATCH и CHARISMA, относительно того, что более агрессивная антиагрегантная терапия может не обеспечить дополнительное преимущество в плане вторичной профилактики инсульта наряду с увеличением геморрагических осложнений. Заключение. Выбор оптимальной антиагрегантной терапии. Антиагрегантная терапия является ключевым подходом к фармакологической профилактике атеротромботического ишемического инсульта. Эффективность трех основных антиагрегантных препаратов является сравнимой, и любой из них может использоваться в качестве начальной терапии, однако следует подбирать терапию, учитывая переносимость препаратов, сопутствующие заболевания, стоимость лечения и предпочтения пациентов. Принимая во внимание указанные выше факторы, одним из самых востребованных антиагрегантных препаратов остается АСК, которая характеризуется наиболее изученным профилем безопасности и переносимости. Существующая лекарственная форма АСК (75 и 150 мг) в комбинации с невсасывающимся антацидом – гидроокисью магния (препарат Кардиомагнил) – позволяет избежать неблагоприятного эффекта в отношении слизистой оболочки желудка, что особенно важно при длительной антиагрегантной терапии; при этом всасывание АСК и ее дальнейший эффект не изменяются. Двойная антиагрегантная терапия (за исключением АСК и дипиридамола с модифицированным высвобождением) у большинства пациентов с инсультом не является предпочтительной. Возможно, в будущем станут возможны персонализированный подход к профилактической терапии и выявление пациентов с возможной резистентностью к лечению, что позволит оптимальным образом подобрать стратегию первичной и вторичной профилактики инсульта.

Литература 1. Домашенко М.А., Танашян М.М. Антиагрегантные препараты в лечении и профилактике цереброваскулярных заболеваний //РМЖ.. – 2008. – Т.16, № 9 (339). – С. 1982–1987. 2. Домашенко М.А., Танашян М.М. Клопидогрел в лечении и профилактике цереброваскулярных заболеваний // Фарматека. – 2009. – №7 (181). – С. 26–31. 3. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. З.А. Суслиной, М.А. Пирадова. – М.: МЕДпресс–информ, 2008. – 288 c. 4. Кардионеврология / Под ред. З.А. Суслиной, А.В. Фонякина. – М.: ИМА–ПРЕСС, 2011. – 264 с. 5. Суслина З.А., Танашян М.М., Домашенко М.А. Антитромботическая терапия ишемических нарушений мозгового кровообращения с позиций доказательной медицин, 2–е изд. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. – 224 с. 6. Суслина З.А., Танашян М.М., Умарова Р.М. Клопидогрел при ишемических цереброваскулярных заболеваниях // Лечение нервных болезней. – 2003. – № 4. – С. 14–18. 7. Танашян М.М., Домашенко М.А. Антиагреганты во вторичной профилактике ишемического инсульта у пациентов с мультифокальным атеросклерозом // РМЖ. – 2010. – Т. 18, № 26 (339). – С. 1549–1551. 8. Angiolillo D.J., Suryadevara S., Capranzano P. et al. Antiplatelet drug response variability and the role of platelet function testing: a practical guide for interventional cardiologists // Catheter. Cardiovasc. Interv. 2009. Vol. 73(1). P. 1–14. 9. Bornstein N.M., Karepov V.G., Aronovich B.D. et al. Failure of aspirin treatment after stroke // Stroke. 1994. Vol. 25(2). P. 275–277. 10. Dawson J., Quinn T., Rafferty M. et al. Aspirin resistance and compliance with therapy // Cardiovasc. Ther. 2011. Vol. 29(5). P. 301–307. 11. De Berardis G., Lucisano G., D’Ettorre A. et al. Association of aspirin use with major bleeding in patients with and without diabetes // JAMA. 2012. Vol. 307(21). P. 2286–2294. 12. Furie K.L., Kasner S.E. et al. American Heart Association Stroke Council, Council on Cardiovascular Nursing, Council on Clinical Cardiology, and Interdisciplinary Council on Quality of Care and Outcomes Research. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the American heart association/American stroke association // Stroke. 2011. Vol. 42(1). P. 227–276. 13. Goldstein L.B., Bushnell C.D. et al. American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiovascular Nursing; Council on Epidemiology and Prevention; Council for High Blood Pressure Research,; Council on Peripheral Vascular Disease, and Interdisciplinary Council on Quality of Care and Outcomes Research. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2011. Vol. 42(2). P. 517–584. 14. Halawani S.H., Williams D.J., Adefurin A. et al. Aspirin failure in patients presenting with acute cerebrovascular ischaemia // Thromb. Haemost. 2011. Vol. 106(2). P. 240–247. 15. Kastrati A. New anti–platelet agents: The end of resistance? // Thrombosis Research. 2012. Vol. 130. S.53–S.55. 16. Krasopoulos G., Brister S.J., Beattie W.S., Buchanan M.R. Aspirin «resistance» and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta–analysis // BMJ. 2008. Vol. 336(7637). P. 195–198. 17. Kuliczkowski W., Witkowski A., Polonski L. et al. Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs: a position paper of the Working Group on antiplatelet drugs resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Polish Cardiac Society, endorsed by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. 2009. Vol. 30(4). P. 426–435. 18. Moonis M., Padma Srivastava M.V. (eds). Controversies in Stroke Care. – Byword Books Private Limited, 2012. – 342 p. 19. Seok J.I., Joo I.S., Yoon J.H. et al. Can aspirin resistance be clinically predicted in stroke patients? // Clin. Neurol. Neurosurg. 2008. Vol. 110(2). P. 110–116. 20. Thiagarajan P., Jankowski J.A. Aspirin and NSAIDs; benefits and harms for the gut // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2012. Vol. 26(2). P. 197–206. 21. Wallentin L., Becker R.C. PLATO Investigators. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 361(11). P. 1045–1057. 22. Weber R., Weimar C., Diener H.–C. Antiplatelet agents in stroke prevention: acute and long–term treatment strategies // Hamostaseologie. 2009. Vol. 29(4). P. 326–333. 23. Wiviott S.D., Braunwald E. TRITON–TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357(20). P. 2001–2015. 24. Yeung J., Holinstat M. Newer agents in antiplatelet therapy: a review // J. Blood Med. 2012. Vol. 3. P. 33–42.