ЛДГ (лактатдегидрогеназа): норма в крови, повышена — причины

Распределение фракций в плазме. Возраст и норма

содержание фракций ЛДГ в органах

Первая фракция (ЛДГ-1 или тетрамер НННН) берет свое начало преимущественно в сердечной мышце и значительно повышается в сыворотке крови при поражении миокарда.

Вторая, третья, четвертая фракции (ЛДГ-2, ЛДГ-3, ЛДГ-4) начинают активно поступать в плазму при патологических состояниях, сопровождающихся массивной гибелью кровяных пластинок – тромбоцитов, что происходит, например, в случае такого опасного для жизни состояния, как тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).

Пятый изофермент (ЛДГ-5 или тетрамер ММММ) происходит из клеток печеночной паренхимы и выделяется в плазму крови в больших количествах на острой стадии вирусных гепатитов.

Ввиду того, что разные виды тканей накапливают и выделяют различные концентрации ЛДГ, фракции изоэнзимов лактатдегидрогеназы распределяются в плазме крови неравномерно:

Активность лактатдегидрогеназы в красных кровяных тельцах (эритроцитах) в 100 раз превосходит уровни энзима, содержащегося в плазме крови, причем, повышенные значения отмечаются не только при патологических состояниях, ряд физиологических условий, например, беременность, первые месяцы жизни либо чрезмерные физические усилия со своей стороны тоже способствуют возрастанию активности ЛДГ. Существенные различия нормальных уровней данного показателя также обусловлены возрастом и полом, о чем может свидетельствовать таблица, расположенная ниже:

Между тем, показатели нормы для ЛДГ крови всегда ориентировочны, их не следует запоминать раз и навсегда по той причине, что анализ может быть выполнен при температуре 30°С или 37°С, уровень рассчитан в различных единицах (мккат/л, ммоль/(ч·л), Ед/л или U/l). Но коль имеет место острая необходимость самостоятельно сравнить собственные результаты с вариантами нормы, то полезно будет для начала поинтересоваться в учреждении, производившем анализ, методами его проведения и единицами измерения, используемыми данной лабораторией.

Выведение изоэнзимов лактатдегидрогеназы (LDH-4, LDH-5) почками не переходит уровня в 35 мг/сутки (норма экскреции).

Изоферменты

Ферменты, катализирующие одну и ту же химическую реакцию, но отличающиеся по первичной структуре белка, называют изофермен-тами, или изоэнзимами. Они катализируют один и тот же тип реакции с принципиально одинаковым механизмом, но отличаются друг от друга кинетическими параметрами, условиями активации, особенностями связи апофермента и кофермента.

Природа появления изоферментов разнообразна, но чаще всего обусловлена различиями в структуре генов, кодирующих эти изоферменты. Следовательно, изоферменты различаются по первичной структуре белковой молекулы и, соответственно, по физико-химическим свойствам. На различиях в физико-химических свойствах основаны методы определения изоферментов.

По своей структуре изоферменты в основном являются олигомерными белками. Причём та или иная ткань преимущественно синтезирует определённые виды протомеров. В результате определённой комбинации этих протомеров формируются ферменты с различной структурой — изомерные формы. Обнаружение определённых изоферментных форм ферментов позволяет использовать их для диагностики заболеваний.

Изоформы лактатдегидрогеназы.

Фермент лак-татдегидрогеназа (ЛДГ) катализирует обратимую реакцию окисления лактата (молочной кислоты) до пирувата (пировиноградной кислоты) (см. раздел 7).

Лактатдегидрогеназа

— олигомерный белок с молекулярной массой 134 000 Д, состоящий из 4 субъединиц 2 типов: М (от англ, muscle — мышца) и Н (от англ, heart — сердце). Комбинация этих субъединиц лежит в основе формирования 5 изоформ лактатдегидрогеназы (рис. 2-35, А). ЛДГ1 и ЛДГ2 наиболее активны в сердечной мышце и почках, ЛДГ4 и ЛДГ5 — в скелетных мышцах и печени. В остальных тканях имеются различные формы этого фермента.

• Изоформы ЛДГ отличаются электрофоретической подвижностью, что позволяет устанавливать тканевую принадлежность изоформ ЛДГ (рис. 2-35, Б).

Изоформы креатинкиназы.

Креатинкиназа (КК) катализирует реакцию образования креатинфосфата:

Молекула КК — димер, состоящий из субъединиц двух типов: М (от англ, muscle — мышца) и В (от англ, brain — мозг). Из этих субъединиц образуются 3 изофермента — ВВ, MB, MM. Изофермент ВВ находится преимущественно в головном мозге, ММ — в скелетных мышцах и MB — в сердечной мышце. Изоформы КК имеют разную электрофоретическую подвижность (рис. 2-36).

Активность КК в норме не должна превышать 90 МЕ/л. Определение активности КК в плазме крови имеет диагностическое значение при инфаркте миокарда (происходит повышение уровня МВ-изоформы). Количество изоформы ММ может повышаться при травмах и повреждениях скелетных мышц. Изоформа ВВ не может проникнуть через гематоэнцефалический барьер, поэтому в крови практически не определяется даже при инсультах и диагностического значения не имеет.

Изоферменты

— это ферменты, синтез которых кодируется разными генами, у них разная первичная структура и разные свойства, но они катализируют одну и ту же реакцию. Виды изоферментов:

· Органные — ферменты гликолиза в печени и мышцах.

· Клеточные — малатдегидрогеназа цитоплазматическая и митохондриальная (ферменты разные, но катализируют одну и ту же реакцию).

· Гибридные — ферменты с четвертичной структурой, образуются в результате нековалентного связывания отдельных субъединиц (лактатдегидрогеназа — 4 субъединицы 2 типов).

· Мутантные — образуются в результате единичной мутации гена.

· Аллоферменты — кодируются разными аллелями одного и того же гена.

10. I. Применение ферментов с лечебной целью

в свою очередь подразде­ляется на два вида: 1) применение в целях заместительной терапии и 2) с целью воздействия фермента на очаг заболевания.

С целью заместительной терапии наиболее широко используют пищева­рительные ферменты, когда у пациента обнаруживается их недостаточ­ность. В качестве примера можно привести препараты желудочного сока или чистыйпепсин или ацидин-пепсин, который незаменим при гастритах с секреторной недостаточностью, при диспепсиях у детей. Панкреатин — препарат, представляющий смесь ферментов поджелудочной железы, приме­няют при панкреатитах, в основном хронического характера. Такое же значение имеют известные препараты холензим, панзинорм и др.

Другая область применения заместительной терапии — это лечение заболеваний, связанных с так называемымиэнзимопатиями. Это заболе­вания врожденные или наследственные, при которых нарушен синтез ка­ких-либо ферментов. Эти заболевания обычно чрезвычайно тяжелые, дети с наследственным отсутствием какого-либо фермента живут недолго, страдают тяжелыми умственными и расстройствами, отсталостью физичес­кого и умственного развития. Заместительная терапия иногда может по­мочь преодолеть эти нарушения.

Целый ряд ферментных препаратов используют в хирургической прак­тике для очистки раневой поверхности от гноя, микробов, излишков грануляционной ткани; в клинике внутренних болезней их применяют:с целью разжижения вязких секретов, экссудатов, сгустков крови, напри­мер, при тяжелых воспалительных заболеваниях легких и бронхов. это в основном ферменты — гидролазы, способные расщеплять природные биопо­лимеры — белки, НК, полисахариды. В связи с их противовоспалительным действием их применяют также при тромбофлебитах, воспалительно-дист­рофических формах пародонтоза, остеомиелите, гайморите, отитах и др. воспалительных заболеваниях.

Среди них такие ферменты, как трипсин,химотрипсин, РНК-за, ДНК -аза, фибринолизин. Фибиринолизин также используют для удаления внутрисосудистых тромбов. РНК-азу и ДНК-азу с успехом применяют для лечения некоторых вирусных инфекций, например для уничтожения вируса герпеса.

Такие ферменты, как гиалуронидаза, коллагеназа, лидаза, исполь­зуются для борьбы с излишними рубцовыми образованиями.

Аспарагиназа — фермент, образуемый некоторыми штаммами кишечной палочки. Оказывает лечебный эффект при некоторых формах опухолей. Лечебный эффект связан со свойством фермента нарушать обмен амино­кислоты аспарагина, необходимой опухолевым клеткам для роста.

Применение ферментных препаратов с лечебной целью представляет пока еще очень молодое направление медицинской науки. Ограничением здесь является трудоемкость технологий и дороговизна получения чис­тых ферментных препаратов в кристаллическом виде, пригодном для хра­нения и применения у человека. Кроме того, при использовании фер­ментных препаратов приходится учитывать также и другие обстоятельст­ва:

1) Ферменты — это белки, а следовательно в некоторых случаях мо­гут вызвать нежелательную аллергическую реакцию.

2) Быстрым разложением введенных ферментов (белковый препарат, поэтому немедленно захватывается клетками «мусорщиками» — макрофага­ми, фибробластами и др. Отсюда, требуются большие концентрации пре­паратов, чтобы достичь нужного эффекта.

3) Однако при повышении концентрации ферментные препараты могут оказаться токсичными.

И все-таки, в тех случаях, когда удается преодолеть эти пре­пятствия, ферментные препараты оказывают прекрасный лечебный эффект.

Например, эти недостатки частично устраняются при переводе фер­ментов в так называемую «иммобилизованную» форму.

Более подробно о методах иммобилизации ферментов и способах их применения вы прочтете в ваших учебно-методических пособиях.

Ферменты, катализирующие одну и ту же химическую реакцию, но отличающиеся по первичной структуре белка, называют изофермен-тами, или изоэнзимами. Они катализируют один и тот же тип реакции с принципиально одинаковым механизмом, но отличаются друг от друга кинетическими параметрами, условиями активации, особенностями связи апофермента и кофермента.

Природа появления изоферментов разнообразна, но чаще всего обусловлена различиями в структуре генов, кодирующих эти изоферменты. Следовательно, изоферменты различаются по первичной структуре белковой молекулы и, соответственно, по физико-химическим свойствам. На различиях в физико-химических свойствах основаны методы определения изоферментов.

По своей структуре изоферменты в основном являются олигомерными белками. Причём та или иная ткань преимущественно синтезирует определённые виды протомеров. В результате определённой комбинации этих протомеров формируются ферменты с различной структурой — изомерные формы. Обнаружение определённых изоферментных форм ферментов позволяет использовать их для диагностики заболеваний.

Изоформы лактатдегидрогеназы.

Фермент лак-татдегидрогеназа (ЛДГ) катализирует обратимую реакцию окисления лактата (молочной кислоты) до пирувата (пировиноградной кислоты) (см. раздел 7).

Лактатдегидрогеназа

— олигомерный белок с молекулярной массой 134 000 Д, состоящий из 4 субъединиц 2 типов: М (от англ, muscle — мышца) и Н (от англ, heart — сердце). Комбинация этих субъединиц лежит в основе формирования 5 изоформ лактатдегидрогеназы (рис. 2-35, А). ЛДГ1 и ЛДГ2 наиболее активны в сердечной мышце и почках, ЛДГ4 и ЛДГ5 — в скелетных мышцах и печени. В остальных тканях имеются различные формы этого фермента.

• Изоформы ЛДГ отличаются электрофоретической подвижностью, что позволяет устанавливать тканевую принадлежность изоформ ЛДГ (рис. 2-35, Б).

Изоформы креатинкиназы.

Креатинкиназа (КК) катализирует реакцию образования креатинфосфата:

Молекула КК — димер, состоящий из субъединиц двух типов: М (от англ, muscle — мышца) и В (от англ, brain — мозг). Из этих субъединиц образуются 3 изофермента — ВВ, MB, MM. Изофермент ВВ находится преимущественно в головном мозге, ММ — в скелетных мышцах и MB — в сердечной мышце. Изоформы КК имеют разную электрофоретическую подвижность (рис. 2-36).

Активность КК в норме не должна превышать 90 МЕ/л. Определение активности КК в плазме крови имеет диагностическое значение при инфаркте миокарда (происходит повышение уровня МВ-изоформы). Количество изоформы ММ может повышаться при травмах и повреждениях скелетных мышц. Изоформа ВВ не может проникнуть через гематоэнцефалический барьер, поэтому в крови практически не определяется даже при инсультах и диагностического значения не имеет.

Изоферменты

— это ферменты, синтез которых кодируется разными генами, у них разная первичная структура и разные свойства, но они катализируют одну и ту же реакцию. Виды изоферментов:

· Органные — ферменты гликолиза в печени и мышцах.

· Клеточные — малатдегидрогеназа цитоплазматическая и митохондриальная (ферменты разные, но катализируют одну и ту же реакцию).

· Гибридные — ферменты с четвертичной структурой, образуются в результате нековалентного связывания отдельных субъединиц (лактатдегидрогеназа — 4 субъединицы 2 типов).

· Мутантные — образуются в результате единичной мутации гена.

· Аллоферменты — кодируются разными аллелями одного и того же гена.

10. I. Применение ферментов с лечебной целью

в свою очередь подразде­ляется на два вида: 1) применение в целях заместительной терапии и 2) с целью воздействия фермента на очаг заболевания.

С целью заместительной терапии наиболее широко используют пищева­рительные ферменты, когда у пациента обнаруживается их недостаточ­ность. В качестве примера можно привести препараты желудочного сока или чистыйпепсин или ацидин-пепсин, который незаменим при гастритах с секреторной недостаточностью, при диспепсиях у детей. Панкреатин — препарат, представляющий смесь ферментов поджелудочной железы, приме­няют при панкреатитах, в основном хронического характера. Такое же значение имеют известные препараты холензим, панзинорм и др.

Другая область применения заместительной терапии — это лечение заболеваний, связанных с так называемымиэнзимопатиями. Это заболе­вания врожденные или наследственные, при которых нарушен синтез ка­ких-либо ферментов. Эти заболевания обычно чрезвычайно тяжелые, дети с наследственным отсутствием какого-либо фермента живут недолго, страдают тяжелыми умственными и расстройствами, отсталостью физичес­кого и умственного развития. Заместительная терапия иногда может по­мочь преодолеть эти нарушения.

Целый ряд ферментных препаратов используют в хирургической прак­тике для очистки раневой поверхности от гноя, микробов, излишков грануляционной ткани; в клинике внутренних болезней их применяют:с целью разжижения вязких секретов, экссудатов, сгустков крови, напри­мер, при тяжелых воспалительных заболеваниях легких и бронхов. это в основном ферменты — гидролазы, способные расщеплять природные биопо­лимеры — белки, НК, полисахариды. В связи с их противовоспалительным действием их применяют также при тромбофлебитах, воспалительно-дист­рофических формах пародонтоза, остеомиелите, гайморите, отитах и др. воспалительных заболеваниях.

Среди них такие ферменты, как трипсин,химотрипсин, РНК-за, ДНК -аза, фибринолизин. Фибиринолизин также используют для удаления внутрисосудистых тромбов. РНК-азу и ДНК-азу с успехом применяют для лечения некоторых вирусных инфекций, например для уничтожения вируса герпеса.

Такие ферменты, как гиалуронидаза, коллагеназа, лидаза, исполь­зуются для борьбы с излишними рубцовыми образованиями.

Аспарагиназа — фермент, образуемый некоторыми штаммами кишечной палочки. Оказывает лечебный эффект при некоторых формах опухолей. Лечебный эффект связан со свойством фермента нарушать обмен амино­кислоты аспарагина, необходимой опухолевым клеткам для роста.

Применение ферментных препаратов с лечебной целью представляет пока еще очень молодое направление медицинской науки. Ограничением здесь является трудоемкость технологий и дороговизна получения чис­тых ферментных препаратов в кристаллическом виде, пригодном для хра­нения и применения у человека. Кроме того, при использовании фер­ментных препаратов приходится учитывать также и другие обстоятельст­ва:

1) Ферменты — это белки, а следовательно в некоторых случаях мо­гут вызвать нежелательную аллергическую реакцию.

2) Быстрым разложением введенных ферментов (белковый препарат, поэтому немедленно захватывается клетками «мусорщиками» — макрофага­ми, фибробластами и др. Отсюда, требуются большие концентрации пре­паратов, чтобы достичь нужного эффекта.

3) Однако при повышении концентрации ферментные препараты могут оказаться токсичными.

И все-таки, в тех случаях, когда удается преодолеть эти пре­пятствия, ферментные препараты оказывают прекрасный лечебный эффект.

Например, эти недостатки частично устраняются при переводе фер­ментов в так называемую «иммобилизованную» форму.

Более подробно о методах иммобилизации ферментов и способах их применения вы прочтете в ваших учебно-методических пособиях.

Причины повышения ЛДГ

Уровень активности ЛДГ повышен практически при любых патологических процессах, которым сопутствует воспаление и гибель клеточных структур, поэтому причинами увеличения данного показателя в первую очередь считают:

• Острую фазу инфаркта миокарда (более подробное описание изменения спектра ЛДГ при некротическом поражении миокарда будет представлено ниже);
• Функциональную недостаточность сердечной и сосудистой системы, а также органов дыхания (легкие). Вовлечение в процесс легочной ткани и развитие недостаточности кровообращения в малом круге кровообращения (уровень ЛДГ повышен за счет активности ЛДГ-3 и в некоторой степени – за счет ЛДГ-4 и ЛДГ-5). Ослабление сердечной деятельности влечет нарушение кровообращения, симптомы застойных явлений и рост активности фракций LDH-4 и LDH-5;
• Повреждения красных кровяных телец (пернициозная и гемолитическая анемии), обусловливающие состояние гипоксии тканей;
• Воспалительные процессы, затрагивающие легкие, а также почечную либо печеночную паренхиму;
• Тромбоэмболию легочной артерии, инфаркт легкого;
• Острый период вирусного гепатита (в хронической стадии активность LDH, как правило, не покидает границы нормы);
• Злокачественные опухоли (особенно, с метастазированием), локализованные преимущественно в ткани печени. Между тем, строгая корреляция, в отличие от инфаркта миокарда (чем больше размер очага, тем выше активность ЛДГ) между прогрессированием онкологического процесса и изменением спектра лактатдегидрогеназы не прослеживается;
• Различную гематологическую патологию (полицитемия, острый лейкоз, гранулоцитоз, хронический миелобластный лейкоз, анемии, обусловленные дефицитом витамина B12 или недостатком фолиевой кислоты);
• Массивное разрушение тромбоцитов, причиной которого нередко становятся гемотрансфузии, не обеспеченные достаточным подбором по отдельным системам крови (например, HLA);
• Заболевания костно-мышечной системы, в первую очередь – поражение скелетных мышц (травмы, атрофические поражения главным образом, на начальной стадии развития болезни).

Конструктивные и технические особенности техники

Лущильник ЛДГ-5 25 — это конструктивно продуктивная и практическая разработка. Позволяет получить высокую производительность и длительность использования. Устройство способно работать эффективно даже в аномальных условиях. Действенные узлы сделаны из качественных, устойчивых к износу материалов.

Находятся на четырех отдельных секциях, под углом к обрабатываемой основе. И одной секцией перекрытия. Такая конструктивная характеристик позволяет получить качество сплошной обработки, без пропусков. Устройство подсоединяется к гидравлической системе трактора. Легко трансформируется из передвигаемого положения в рабочее.

Рекомендуем: Как устроен дисковый лущильщик ЛДГ-5А?

Главные преимуществаППЛ 5 25:

1. Разнообразие сфер использования с высокой производительностью труда.
2. Низкие затраты на использование.
3. Простая конструкция с минимальным числом мест регулировки.
4. Большие посадочные места дисков с надежными подшипниками, которые не нуждаются в техническом обслуживании.
5. Возможность выбора среди нескольких видов задних катков.
6. Большая сила придавливания каждого диска позволяет получить требуемое проникновение в грунт.
7. Низкий уровень засоряемости растительностью.

Посмотреть эту публикацию в Instagram

Публикация от Белагромаш-Сервис (@belagromash2020) 22 Май 2022 в 9:36 PDT

ЛДГ и некроз сердечной мышцы

Исследование гликолитического фермента имеет весьма важное диагностическое значение при поражении сердечной мышцы, поэтому относится к главным ферментативным тестам, определяющим инфаркт миокарда в первые сутки

развития опасного некротического процесса, локализованного в сердечной мышце (8 – 12 часов от начала болевого синдрома). Рост активности фермента происходит, в первую очередь, за счет фракции ЛДГ-1 и отчасти – за счет второй фракции (ЛДГ-2).

Спустя сутки-двое от болевого приступа уровень ЛДГ крови достигает максимальных значений и в большинстве случаев сохраняет высокую степень активности до 10 дней. При этом следует отметить, что активность находится в прямой зависимости от площади поражения миокарда

(чем больше размер очага, тем выше значения показателя). Таким образом, инфаркт миокарда, первоначально диагностируемый с помощью таких лабораторных тестов, как определение креатинкиназы и МВ-фракции креатинкиназы, через сутки уже может подтвердиться данным ферментативным исследованием (ЛДГ повышен и повышен значительно – в 3 – 4… до 10 раз).

Кроме увеличения общей активности лактатдегидрогеназы и возрастания активности фракции ЛДГ-1, для выявления острого инфаркта миокарда особую ценность имеет коэффициент ЛДГ/ЛДГ-1 или ГБДГ (гидроксибутиратдегидрогеназа) и соотношение LDH-1/LDH-2. Учитывая, что значения ГБДГ в остром периоде болезни существенно изменяются в сторону увеличения, а общая активность лактатдегидрогеназы будет понижена относительно довольно высоких значений ЛДГ-1, то и коэффициент ЛДГ/ГБДГ будет заметно падать и окажется ниже 1,30. В это же время соотношение ЛДГ-1/ЛДГ-2, наоборот, будет проявлять тенденцию к повышению, стремясь достигнуть 1,00 (а иногда и перейти данный рубеж).

Другие причины изменения коэффициентов

Вышеописанные параметры, помимо некротического повреждения сердечной мышцы, подвергаются изменению и в случае других тяжелых заболеваний:

• Гемолитической анемии различного происхождения (ЛДГ/ГБДГ уменьшается и становится ниже 1,3);
• Мегалобластной анемии (содержание первой фракции значительно превосходит концентрацию второй);
• Состояниях, сопровождающихся усиленным разрушением клеток (острый некротический процесс);
• Новообразований, локализованных в железах женской и мужской половой сферы: дисгерминоме яичника, семиноме яичка, тератоме (здесь отмечается только возрастание концентрации ЛДГ-1);
• Поражений почечной паренхимы.

Таким образом, главными виновниками, а, стало быть, и главными причинами изменений концентрации описываемых показателей в сыворотке крови можно считать состояния, связанные с разрушением клеток печеночной и почечной паренхимы, а также форменных элементов крови (тромбоцитов, эритроцитов).

Отдельные нюансы

Для исследования ЛДГ в крови достаточно 1 мл сыворотки, которую добывают из крови, сданной, как и для любого другого биохимического теста, утром натощак (правда, если стоит вопрос о диагностике острого ИМ, то данными правилами, конечно, пренебрегают).

При лабораторном исследовании ЛДГ гемолиз приводит к искажению результатов анализа (завышает их). А при воздействии гепарина и оксалата активность фермента, наоборот, в сыворотке будет понижена по сравнению с реальными значениями ЛДГ крови. Чтобы этого не случилось, к работе с материалом следует приступить как можно раньше, первым делом отделив сгусток с форменными элементами от сыворотки.

Лактатдегидрогеназа A: основная позиция в канцерогенезе

Вступление

Раковые клетки обладают отличным метаболизмом от нетрансформированных клеток, обеспечивая достаточное количество биоматериала и энергии для бесконечного размножения. Перепрограммированный метаболизм также способствует метастазированию, гибели клеток и другим злокачественным признакам.

Кодируемый геном LDHA, LDHA обычно существует как тетрамер (LDH-5). LDHA содержит 332 аминокислоты, образующие двулопастную структуру. Более крупный домен Россмана предоставляет конструкции для связывания кофакторов, а меньший — для субстратов.

Основная функция LDHA — преобразовать пируват в лактат и преобразовать NADH в NAD +. Когда субстрат и кофактор объединяют LDHA, активированный аллель в расширенной бороздке между двумя доменами будет изолирован от диссоциированного растворителя. Впоследствии Arg 105 в активированных кругах будет захватывать прилипший пируват, в то время как анион водорода будет переходить от никотинамидного кольца НАДН к атому кислорода в карбониле пирувата.

LDHA в основном находится в цитоплазме, но LDHA также обнаруживается в митохондриях и ядре. Вне ядра LDHA играет критическую роль в гликолизе, в то время как в ядре LDHA функционирует как связывание одноцепочечной ДНК. белок (SSB), вероятно, участвующий в дупликации и транскрипции ДНК.

Эпигенетическая модификация

Ген LDHA расположен в более коротком плече хромосомы. Многие исследования доказали, что метилирование ДНК в промоторе подавляет экспрессию LDHA. Обнаружили, что глиома с мутантной изоцитратдегидрогеназой (IDH) имеет низкий уровень LDHA по сравнению с IDH 2 типа, и молекулярная основа может заключаться в том, что мутантная IDH вызывает более высокое метилирование в промоторе LDHA. Кроме того, линия клеток ретинобластомы NCC-RbC-51 вряд ли экспрессирует LDHA, которая, однако, будет восстанавливаться деметилирующим агентом 5-аза-2′-дезоксицитидин. Все это предполагает, что модификация метилирования играет жизненно важную роль в механизмах активации LDHA.

Транскрипционная регуляция.

Промоторная область LDHA содержит множество элементов для связывания различных факторов транскрипции; таким образом, LDHA может регулироваться множеством факторов транскрипции. Факторы транскрипции c-Myc функционирует как важный онкоген при многих формах рака. c-Myc может связываться с myc-ассоциированным фактором X (MAX) с образованием гетеродимера, который связывается с E-box (5′-CACGTG-3 ‘) в промоторе LDHA.

При многих формах рака LDHA имеет высокий профиль экспрессии и активный статус, что объясняется различными механизмами, включающими почти каждый этап регуляции экспрессии генов. При раке поджелудочной железы экспрессия c-Myc была положительно связана с LDHA, и нокдаун c-Myc мог ингибировать экспрессию LDHA, нарушая производство лактата и потребление глюкозы.

FOXM1

Белок M1-бокса Forkhead (FOXM1) принадлежит к суперсемейству транскрипции Forkhead, распознавая последовательности тандемных повторов 5′-TAAACA-3 ‘в промоторной области, чтобы опосредовать транскрипцию генов-мишеней, подобных тем, которые участвуют в развитии клеточного цикла. Сообщалось о FOXM1. также регулировать экспрессию

Kruppel-подобный фактор 4 (KLF4) представляет собой фактор транскрипции с цинковыми включениями, в основном экспрессирующийся в терминальной дифференцировке эпителиальных клеток. KLF4, перенесенный в ядро, осуществляет регуляцию транскрипции путем связывания с GC-боксом, 5’‐ Последовательность CACCC-3 ‘или основной транскрипционный элемент (BTE) промоторной области в пределах генов-мишеней. KLF4 также может регулировать экспрессию LDHA.

Посттранскрипционная регуляция

МикроРНК (miRNA), своего рода небольшая некодирующая РНК, может ингибировать трансляцию или способствовать деградации мишеней путем объединения со специфической областью 3′-нетранслируемой области (3′-UTR) в целевой мРНК. До тех пор, пока теперь несколько miRNA, такие как miR-34a, miR-34c, miR-369-3p, miR-374a, miR-30a-5p, miR-142-3p, miR-30d-5p, miR-323a-3p, miR-199a -3p, miR-449a и miR-4524a / b, как было обнаружено, нацелены на мРНК LDHA.

После фосфорилирования активированным сигнальным путем цАМФ-PKA белок, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB) фактора транскрипции, может взаимодействовать с элементом ответа цАМФ (CRE), содержащим 5′-TGACGTCA-3 ‘последовательность, тем самым инициируя транскрипцию генов-мишеней. Промоторная область гена LDHA также имеет высококонсервативную последовательность CRE; таким образом, LDHA также может регулироваться CREB.

Фактор теплового шока 1 (HSF1), распространенный фактор транскрипции, регулирует белок теплового шока (HSP) для восстановления гомеостаза белка. При клеточном стрессе HSF1 образует транскрипционно активный тример; тем временем, экспорт HSF1 в цитоплазму ингибируется, и агрегированный HSF1 в ядре может связываться с элементами теплового шока (HSEs) (повторы, инвертированные пентамером nGAAn) гена белка теплового шока. HSF1 также может функционировать как фактор транскрипции, регулирующий экспрессию.

Выводы и перспективы

Уникальный метаболический образец опухолевых клеток значительно способствует его злокачественным биологическим характеристикам, а в неблагоприятных метаболических ферментах являются основой ее метаболической перепрограммирования. Во многих злокачественных случаях LDHA может быть ненормально известен из-за активации механизмов регулирующих регуляторных механизмов LDHA путем мутаций.

Регулируемая заработанная LDHA способствует злокачественным прогрессированию опухолей путем увеличения производства молочной кислоты, ускоряя гликолиз, модулирующие производство реактивных кислородных видов кислорода и регулирования многочисленных белков, связанных с раком. В то же время клинические испытания, использующие LDHA в качестве цели для диагностики и лечения, также принесли положительные результаты.

Тем не менее, есть еще много проблем. Прежде всего, неясно, и как само по себе LDHA или его нисходящие метаболиты влияют на эксплуатацию генов, связанных с раком. Во-вторых, принимая в действие высокую неоднородность опухолей, биологические эффекты ЛДХ и его роли в диагностике и терапии опухолей различных тканевых источников, различных патологических типов и различных молекулярных подтипов. Наконец, в дополнение к сенсибилизации традиционных цитотоксических ингибиторы LDHA должны быть дополнительно использованы при использовании в сочетании с молекулярными целевыми препаратами и иммунотерапией.