Инструкция по применению ВАРФАРИН (WARFARIN)

Фармакологические свойства препарата Варфарин никомед

Антитромботическое средство. Варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови в печени, например, фактора II, VII, IX и X. Концентрация этих компонентов в крови снижается и процесс свертывания тормозится. Оптимальный эффект наблюдается на 3–5-й день от начала применения препарата. Действие варфарина прекращается через 3–5 дней после окончания лечения. Препарат практически полностью всасывается в пищеварительном тракте. Связывание с белками плазмы крови — 97–99%. Терапевтическая концентрация в плазме крови — 1–5 мкг/мл (0,003–0,015 ммоль/л). В организме человека варфарин находится в виде рацемического соединения, при этом левовращающая форма обладает большей фармакологической активностью, чем правовращающая. Метаболиты, образующиеся в печени, являются неактивными или слабоактивными соединениями. Они реабсорбируются из желчи, при этом левовращающая форма метаболизируется быстрее. Период выведения рацемического варфарина составляет около 40 ч, выводится с мочой.

Варфарин (Warfarinum)

При одновременном применении с антикоагулянтами и препаратами с антиагрегантной активностью повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении с ингибиторами микросомальных ферментов печени усиливается антикоагулянтное действие варфарина и повышается риск развития кровотечений.

При одновременном применении с гипогликемическими средствами — производными сульфонилмочевины — возможно усиление их гипогликемического эффекта.

При одновременном применении антикоагулянтное действие варфарина уменьшают: индукторы микросомальных ферментов печени (в том числе барбитураты, фенитоин, карбамазепин), глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, коэнзим Q10, миансерин, парацетамол, ретиноиды, рифампицин, сукральфат, феназон, колестирамин, глутетимид, витамин К, ацитретин, диуретики (спиронолактон и хлорталидон), аминоглютетимид, меркаптопурин, митотан, цизаприд, препараты женьшеня, глюкагон.

Возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений при одновременном применении с гепарином, нестероидными противовоспалительными средствами (в том числе с ацетилсалициловой кислотой), производными пиразолона (в том числе с фенилбутазоном, сульфинпиразоном), трамадолом, декстропропоксифеном, комбинацией парацетамола и кодеина, антиаритмическими средствами (в том числе с амиодароном, хинидином, пропафеноном, морацизином), противомикробными и противогрибковыми средствами (в том числе с хлорамфениколом, метронидазолом, цефамандолом, цефметазолом, цефоперазоном, цефазолином, эритромицином, азитромицином, рокситромицином, кларитромицином, ко-тримоксазолом, миконазолом, кетоконазолом, итраконазолом, флуконазолом, налидиксовой кислотой, ципрофлоксацином, норфлоксацином, офлоксацином, аминосалициловой кислотой, бензилпенициллином, доксициклином, изониазидом, неомицином, тетрациклинами, азтреонамом), глибенкламидом, вальпроевой кислотой, хинином, прогуанилом, циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом, с комбинациями этопозида и виндезина или карбоплатина, ифосфамида с месной, тамоксифеном, флутамидом, интерфероном альфа (при хроническом гепатите С), интерфероном бета, саквинавиром, клофибратом, ципрофибратом, фенофибратом, гемфиброзилом, циметидином, ловастатином, флувастатином, симвастатином, пирацетамом, даназолом, трамадолом.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, дизопирамидом, фелбаматом, тербинафином, аллопуринолом, дипиридамолом, хлоралгидратом, ранитидином, аскорбиновой кислотой, токоферолом данные о лекарственном взаимодействии неоднозначны.

У больных с хроническим алкоголизмом, принимающих дисульфирам наблюдалось усиление эффектов варфарина.

При одновременном применении с колестирамином снижается абсорбция и биодоступность варфарина.

При одновременном применении с тиклопидином описаны случаи повреждения печени. Антикоагулянтное действие варфарина не меняется.

При одновременном применении с феназоном концентрация варфарина в плазме крови уменьшается.

При одновременном применении с фенитоином сообщается о начальном повышении антикоагулянтной активности с последующим ее снижением.

При одновременном применении с флуоксетином, тразодоном, витамином E имеются сообщения об усилении действия варфарина.

При одновременном применении с циклоспорином наблюдается взаимное уменьшение эффектов.

При одновременном применении с эноксацином уменьшается клиренс R-изомера, но не S-изомера, при этом протромбиновое время не увеличивается.

При одновременном применении с этакриновой кислотой возможно усиление диуретического эффекта, гипокалиемии, так как в результате конкуренции за связывание с белками плазмы концентрация свободной (активной) этакриновой кислоты повышается.

При регулярном употреблении алкоголя возможно уменьшение эффектов варфарина, по-видимому, за счет индукции ферментов печени. Однако при повреждении печени эффекты варфарина могут усиливаться.

При случайном приеме большого количества алкоголя возможно усиление действия варфарина.

Применение препарата Варфарин никомед

больным, нуждающимся в проведении оперативного вмешательства (при высоком риске тромбоэмболических осложнений) лечение желательно начать за 2–3 дня до операции. При остром тромбозе лечение варфарином следует дополнить назначением гепарина до того времени, пока полностью не проявится эффект от пероральной антикоагулянтной терапии (не ранее, чем на 3–5 сутки лечения). Начальная доза Варфарина Никомед составляет 2,5–5 мг в сутки. Дальнейший режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от результатов определения протромбинового времени или международного нормализованного отношения (МНО). Протромбиновое время может быть удлинено в 2–3 раза по сравнению с исходным, а значение МНО должно достигать 2,2–4,4 в зависимости от заболевания, опасности тромбоза, риска развития кровотечений и индивидуальных особенностей больного. При определении МНО следует учитывать индекс чувствительности тромбопластина и использовать этот показатель как поправочный коэффициент (1,22 — при использовании тромбопластина «Неопласт» и 1,20 — при использовании тромбопластина производства «Рош Диагностика»). Лицам пожилого возраста и ослабленным больным препарат назначают в более низких дозах. Полная суточная доза назначается в один прием, в одно и то же время суток. При протезировании клапанов сердца, остром венозном тромбозе или эмболии (на начальных этапах), тромбозе левого желудочка и для профилактики сердечного приступа следует стремиться достичь максимально выраженного противосвертывающего эффекта, значение МНО должно достигать 2,8–4,5. При мерцании предсердий и при проведении поддерживающей терапии при тромбозе вен и эмболии добиваются умеренно выраженного противосвертывающего эффекта (значение МНО 2,8–3). При одновременном применении варфарина с препаратами ацетилсалициловой кислоты показатель МНО должен находиться в пределах 2–2,5. Контроль во время лечения Перед началом терапии определяют показатель МНО (соответственно протромбиновому времени с учетом коэффициента чувствительности тромбопластина). В дальнейшем проводят регулярный, каждые 4–8 нед, лабораторный контроль. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния больного. Лечение можно отменить сразу.

Антикоагулянты непрямого действия: варфарин

20-е годы XX века. Северная Америка. Эпидемия неизвестного заболевания среди… крупного рогатого скота. Смерть быков от кровотечения при проведении кастрации и после удаления рогов. Спонтанные кровотечения при дойке у коров. Всему виной — заплесневелый клевер.

В 1921 году местный ветеринар Фрэнк Шолфилд заметил, что все эти животные кормились силосом сладкого клевера (Melilotus), который покрылся плесенью в сырости. Шолфилд провел серию экспериментов на кроликах и подтвердил свою гипотезу: кролики действительно умирали от кровотечений после кормления плесневелым донником.

Группа кроликов, поедавших незараженное сено, была жива, активна и здорова. Заменить корм фермерам не позволяло финансовое положение, а ситуация оставалась плачевной и кровоточивой. Американский ветеринар Л. М. Родерик в 1929 году установил, каким именно образом кровь перестает сворачиваться: это связано с дисфункцией II фактора свертывания — протромбина. Что за вещество влияет на свертываемость, выяснили лишь спустя 11 лет, и заслуга эта по праву принадлежит исследовательской группе университета Висконсина под руководством профессора Карла Линка.Один из исследователей, Гарольд Кэмпелл, выделил дикумарол.

Дикумарол — производное растительного кумарина, запах которого мы ощущаем рядом со свежескошенной травой. Однако сам кумарин на коагуляцию не влияет, а приобретает антикоагулянтные свойства только после брожения (метаболизма грибов родов Fusarium, Stachybotrys, Aspergillus, Monopodium и бактерий Clostridium Perfrigens, Escherichia Coli), что и произошло с плесневелым клевером. В результате получается полноценный микотоксин — дикумарин.

Впервые о нем, как о лекарственном средстве, заговорили в 1941 году. Карл Линк, тот самый профессор из Висконсина, решил получить денежную выгоду со своих трудов и зарегистрировать новый крысиный яд, очень востребованный в фермерских хозяйствах в то время. Специально с этой целью в 1948 году синтезировали новый антикоагулянт и назвали его варфарином, не забыв отразить в названии группу первооткрывателей (Wisconsin Alumni Research Foundation). Окончание «-арин» намекает на кумарин, разумеется, чьим производным он и является (4-оксикумарин). И только через 6 лет он стал использоваться в медицинских целях. Механизм действия долго был неизвестен, но на сегодняшний день мы можем полноценно его описать.

Варфарин называется антагонистом витамина К, так как нарушает синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а это II (протромбин), IX (фактор Кристмаса), VII (проконвертин), X (фактор Стюарта-Прауэра), а также протеинов С (витамин К-зависимый протеолитический фермент) и S (плазменный гликопротеин). Перечисленные факторы свертывания зависят от витамина К функционально: эпоксидная (окисленная) форма витамина К под действием фермента витамин К-эпоксидредуктазы восстанавливается в его гидрохиноновую форму (восстановленный витамин К). Окисление в эпоксидную форму (обратно) происходит с помощью гамма-глутамилкарбоксилазы. Именно этот фермент превращает неактивные формы факторов свертывания в биологически активные путем карбоксилирования их глутаматных остатков. После карбоксилирования факторы свертывания могут взаимодействовать с фосфолипидами эндотелия сосудов и участвовать в гемостатическом каскаде (рис. 1).

Рисунок 1 | Механизм действия варфарина
Но тут врывается варфарин и необратимо блокирует фермент витамин К-эпоксидредуктазу, следовательно, не происходит восстановления витамина К, и весь цикл превращений прекращается. Гамма-глутамилкарбоксилаза не активирует факторы свертывания. Последние циркулируют в крови в функционально неактивной форме, им даже дано специальное название PIVKA (proteins induced by vitamin K absence).

Например, второй фактор, заблокированный варфарином, содержащийся в крови в неактивной форме, называется PIVKA-II. Другие антикоагулянты непрямого действия (фениндион, аценокумарол, неодикумарин) также работают по этому механизму, но в кардиологическую практику прочно вошел только варфарин как препарат выбора для профилактики тромбозов.

Так как все эти процессы происходят в печени, на системном уровне, воссоздать эффект действия препарата in vitro, как в случае с гепарином, не представляется возможным. По той же причине эффект гипокоагуляции наступает не сразу (через 5–6 дней для варфарина, 4–5 суток для аценокумарола), а когда в крови истощаются запасы активных факторов свертывания.

Фармакокинетика

Препарат используется преимущественно для приема внутрь, так как хорошо всасывается из ЖКТ (80–90 %) — следовательно, он удобен для длительного самостоятельного приема, но применяется и в виде внутривенных инъекций.

Биодоступность при пероральном приеме достигает 100 %. Максимальная концентрация в крови — через 4 часа. Способен к кумуляции как материальной (в печени, особенно при ее патологии), так и функциональной, снижая скорость синтеза факторов свертывания.Важный аспект состоит в том, что варфарин связывается с альбуминами плазмы на 97–99 %, а свое действие препарат оказывает только в свободном виде.

Таким образом, необходимо быть осторожным при комбинации варфарина с другими лекарствами, также активно связывающимися с белками крови, так как они могут вытеснять варфарин из связи с белком, что повышает содержание свободного (активного) варфарина в плазме, а следовательно, повышается и риск кровотечений.

Другие препараты, повышающие риск кровотечений при совместном применении с варфарином:

• Антидепрессанты (ингибиторы обратного захвата серотонина). Они блокируют агрегацию тромбоцитов, их назначение совместно с варфарином увеличивает риск кровотечений.
• Антибиотики, угнетающие кишечную микрофлору, синтезирующую витамин К,
• Ацетаминофен. Его активный метаболит (N-ацетилбензохинонилин) блокирует витамин-К карбоксилазу даже в терапевтической дозе, что отражается при измерении МНО.

На 99 % препарат подвергается биотрансформации в печени, и это очередной острый вопрос, касающийся комбинации препаратов. Варфарин, в частности его активная S-форма, метаболизируется в печени при участии цитохрома P450.

Некоторые лекарственные препараты (например, котримоксазол, метронидазол, ципрофлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин, амиодарон и др.) блокируют цитохром P450 и препятствуют биотрансформации варфарина в печени, в результате чего увеличивается его концентрация в крови и возрастает риск кровотечений.

Но есть и препараты, повышающие активность цитохрома, например, рифампицин, при приеме которого происходит обратное: варфарин активно метаболизируется и выводится из организма, вследствие чего повышается риск тромбоза. Метаболиты не обладают антикоагулянтной активностью и выводятся почками (90 %) и с желчью (10 %). Препарат проникает через плаценту и, как вы поняли, мы еще вернемся к этому моменту в разделе «противопоказания».

Минутка персонализированной медицины

Ген CYP2C9 кодирует фермент, участвующий в метаболизме варфарина — цитохром P450. Некоторые аллели этого гена (CYP2C9*2 и CYP2C9*3) определяют низкую активность фермента, а значит, медленный метаболизм варфарина, высокую концентрацию препарата в крови и длительное его там нахождение, следовательно, сильный антикоагулянтный эффект. Таким пациентам требуются более низкие дозы препарата для обеспечения терапевтического эффекта.

Также известен ген VKORC1, кодирующий фермент витамин К-эпоксидредуктазу, «мишень» варфарина. У пациентов с заменой G на A в 1639 положении полинуклеотида экспрессируется меньше фермента и они более чувствительны к варфарину,а потому и им показаны более низкие дозы препарата.

Кажется, что клинического применения в современных реалиях это не находит, однако цифры поразительно разнятся: 95 % населения азиатских стран имеют аллель А и чувствительны к малым дозам, в то время как среди африканцев его имеют только 14 %. Мутации этого гена могут привести к полной резистентности к варфарину.

Показания

Препарат применяют для профилактики тромбозов и тромбоэмболий. Четыре патологии — абсолютные показания к применению варфарина для профилактики тромбоэмболических осложнений:

1. Фибрилляция предсердий;
2. Венозный тромбоз;
3. ТЭЛА;
4. Протезированные клапаны сердца.

Также возможно применение в сочетании с антиагрегантами для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с перенесенным инфарктом миокарда. Применяется в том числе и у больных с ФП после стентирования в виде тройной антиагрегантной терапии в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и ингибитором Р2Y12 (клопидогрел/тикагрелор).

Однако последние исследования показывают, что замена в ТАТ варфарина на дабигатран в комбинации аспирин + клопидогрел/тикагрелор имеет неоспоримые преимущества в связи со снижением риска развития массивных или клинически значимых малых кровотечений.

Режим дозирования

Для подбора дозы и контроля эффективности и безопасности используют международное нормализованное отношение (МНО). Это метод оценки, основанный на сравнении показателей протромбинового времени пациента с нормой, что выражается отношением (прим. — МИЧ — международный индекс чувствительности, заводской показатель активности тромбопластина, написан на этикетке реактива):

Протромбиновое время, как нам известно из курса нормальной физиологии — это время, за которое образуется сгусток фибрина в крови при добавлении к ней хлорида кальция и тромбопластина, благодаря чему можно оценить внешний путь гемостаза и активность факторов I, II, V, VII и Х, три из которых как раз и блокирует варфарин.

Норма МНО здорового человека, не принимающего варфарин — 0,8–1,2.

Целевые значения МНО при приеме варфарина для каждой патологии разные: при фибрилляции предсердий целевой диапазон МНО = 2–3, для пациентов с протезированным клапаном МНО = 2,5–3,5.

Стоит помнить, что при повышении МНО выше рекомендуемых цифр велика вероятность кровотечений, при снижении МНО ниже 2 возникает риск тромбоза, поэтому при терапии непрямыми антикоагулянтами необходим его строжайший контроль.

Так как непрямые антикоагулянты раскрывают свой терапевтический потенциал примерно на 4-е сутки приема, для предупреждения тромбоза после сердечно-сосудистых катастроф рекомендуется его сочетание с НМГ (эноксапарином) по следующей схеме:

При бессимптомной угрозе кровотечений действуют по следующей схеме:

• МНО = 3,5–4,0: уменьшить разовую дозу приема препарата на четверть таблетки, проконтролировать МНО через 1 сутки;
• МНО = 4,0–5,0: уменьшить дозу на половину таблетки, контроль МНО через сутки;
• МНО более 5: отмена препарата на сутки, контроль через один день, начать терапию при МНО менее 3,5; в дальнейшем доза уменьшается на 1 таблетку.

При необходимости перехода на терапию НОАК необходимо довести МНО до значения < 2 (отмена препарата и ежедневный контроль МНО). Для вашего удобства, дорогие подписчики, предлагаем вам ознакомиться с двумя алгоритмами назначаения варфарина: британским и американским.

Побочные эффекты варфарина

1. Кровотечения (преимущественно из ЖКТ, мочеполовой системы и даже в желудочки головного мозга)
2. Нарушения функций печени;
3. Аллергические реакции;
4. Некроз кожи конечностей на фоне тромбозов в первые дни приема препарата (антикоагулянтная активность появляется на 4 день применения, поэтому необходимосочетание низкомолекулярных гепаринов и непрямых антикоагулянтов по вышеуказанной схеме);
5. Синдром фиолетового пальца (большого пальца ноги) — считается, что непрямые антикоагулянты способствуют отложению холестерина в венах конечностей, вследствие чего нарушается кровоток, происходит застой крови и отек мягких тканей;
6. Тератогенный эффект (варфарин проникает через плаценту, может оказывать влияние на плод, так как блокирует остеокальцин, что приводит гипоплазии костей черепа, в частности, носа);
7. Выкидыши, маточные кровотечения, кровотечения у плода: все это — жуткие последствия приема варфарина во время беременности.

Противопоказания к приему варфарина

1. Беременность;
2. Эрозивные заболевания ЖКТ (эрозивный гастрит, ЯБЖ и ДПК, язвенный колит), совместное применение варфарина с НПВС при перечисленных патологиях повышает вероятность кровотечений из ЖКТ;
3. Мочекаменная болезнь, гематурия;
4. С осторожностью — при патологии печени;
5. Возраст старше 80 лет;
6. Геморрагический инсульт.

Однако возможно использование варфарина при хронической болезни почек любой стадии, в отличие от НОАК. При массивном кровотечении (часто это бывают желудочно-кишечные кровотечения) необходимо переливание свежезамороженной плазмы.

Также при передозировке варфарином применяют препараты витамина К. При внимательном изучении механизма действия варфарина напрашивается вопрос: блокируется не витамин, а фермент, его восстанавливающий — как прием витамина К может изменить ситуацию?

Дело в том, что кроме витамин К-эпоксид редуктазы эпоксид может восстанавливать и ДТ-диафораза, для действия которой нужно значительно большее количество витамина К, что мы и обеспечим, введя препарат витамина К, например, викасол (менадион) или фитоменадион.

Викасол вводят внутримышечно в дозе 10–15 мг 2–3 раза в день, возможен пероральный прием 15–30 мг три раза в день. Также его применяют за три дня перед хирургическим вмешательством для профилактики массивных кровотечений. Фитоменадион принимают внутрь по 0,01–0,02 мг 3–4 раза в день. Необходим строгий контроль МНО для профилактики тромбозов.

В заключение хотелось бы отметить, что несмотря на то, что варфарин является препаратом выбора для профилактики тромбоэмболических осложнений сердечно-сосудистых катастроф, он несовершенен во многих аспектах: узость терапевтического окна, частый лабораторный контроль, влияние пищи и других препаратов на антикоагулянтный эффект, медленное начало и конец действия.

На смену им пришли НОАК, но так и не вытеснили из употребления: варфарин экономически выгоден, его можно использовать при ХБП любой стадии и есть возможность оценки уровня коагуляции и подбора дозы, несмотря на обязанность их частого контроля.

Источники:

1. Wardrop D., Keeling D. The story of the discovery of heparin and warfarin //British journal of haematology. – 2008. – Т. 141. – №. 6. – С. 757-763.
2. Kester M., Karpa K. D., Vrana K. E. Elsevier’s Integrated Review Pharmacology E-Book: with Student consult Online Access. – Elsevier Health Sciences, 2011.
3. Кукес В. Г., Мосолов С. Н. Клиническая фармакология. – 2004.
4. Richard D. H. et al. Lippincott’s illustrated reviews: Pharmacology //Philadelphia. – 2006. – Т. 3. – С. 413-415.
5. Харкевич Д. А. Фармакология. – ГЭОТАР-МЕД, 2003.
6. Dean L. Warfarin therapy and the genotypes CYP2C9 and VKORC1. – 2016.
7. Juurlink D. N. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know //Canadian Medical Association Journal. – 2007. – Т. 177. – №. 4. – С. 369-371.
8. Марцевич С. Ю., Лукина Ю. В. Варфарин и его значение в эру новых оральных антикоагулянтов. Вопросы контроля эффективности и безопасности лечения //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2017. – Т. 13. – №. 5.

Особые указания по применению препарата Варфарин никомед

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение приема назначенной дозы препарата. Не следует назначать варфарин пациентам с кровотечением любой локализации. Необходимо проявлять особую осторожность при нарушении свертывания крови, тромбоцитопении, пептической язве желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрагическом инсульте, алкоголизме и нарушении функции почек. Риск развития кровотечения увеличивается при одновременном использовании препаратов ацетилсалициловой кислоты и других НПВП вследствие угнетения ими функциональной активности тромбоцитов. Препарат не следует назначать беременным в связи с тератогенным действием и риском развития кровотечения у плода. Варфарин проникает в грудное молоко в незначительном количестве и не влияет на свертывание крови у грудных детей, поэтому препарат можно применять в период кормления грудью. В целях безопасности грудные дети не должны получать материнское молоко на протяжении первых 3 дней в начале лечения матери. В случае злоупотребления алкоголем возрастает риск развития гипопротромбинемии и кровотечений.

Взаимодействия препарата Варфарин никомед

С пероральными антикоагулянтами взаимодействуют многие лекарственные средства. Важнейшими из них являются: антибиотики широкого спектра действия, салицилаты и другие НПВП, клофибрат, барбитураты, фенитоин, пероральные противодиабетические препараты. Варфарин в сочетании с НПВП в значительной мере повышает опасность кровотечения. Это также касается других ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как дипиридамол. Подобных комбинаций следует избегать. Это также может относиться к соединениям с выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например циметидина и хлорамфеникола, при применении которых на протяжении нескольких дней увеличивается риск развития кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином. При необходимости лечения хлорамфениколом антикоагулянтную терапию надо временно прекратить. Применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привезти к увеличению концентрации факторов свертывания, что снижает эффективность антикоагулянтов. В случае сочетания с другими препаратами, которые перечислены ниже, необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения, через 2–3 нед от начала терапии. Это касается лекарственных препаратов, которые вызывают индукцию ферментов печени (барбитураты, фенитоин, карбамазепин) и тем самым снижают антикоагулянтный эффект варфарина. В случае назначения препаратов, увеличивающих время кровотечения как за счет торможения нормального процесса коагуляции, так и за счет ингибирования факторов свертывания или за счет обратимого ингибирования ферментов печени, (например слабительных средств), стратегия антикоагулянтной терапии будет зависеть от возможности проведения лабораторного контроля. По возможности необходимо проводить частый лабораторный контроль терапии, что позволяет в начале дополнительного лечения корригировать дозу варфарина, например, снизить или повысить ее на 5–10%. При ограниченных возможностях проведения лабораторного контроля необходимо избегать назначения указанных препаратов. Необходимо подчеркнуть, что приведенный ниже перечень препаратов, взаимодействие с которыми необходимо учитывать, является далеко не полным. Ослабление действия варфарина отмечается при одновременном его применении с барбитуратами, витамином К, глутетимидом, гризеофульвином, диклоксациллином, карбамазепином, коэнзимом Q10, миансерином, парацетамолом, ретиноидами, рифампицином, сукральфатом, феназоном, колестриамином. Усиление эффектов варфарина отмечается при одновременном применении с аллопуринолом, амиодароном, анаболическими стероидами (алкилированными в положении С-17), ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП, гепарином, глибенкламидом, глюкагоном, даназолом, диазоксидом, дизопирамидом, дисульфирамом, изониазидом, кетоконазолом, кларитромицином, клофибратом, левамизолом, метронидазолом, миконазолом, налидиксовой кислотой, нилутамидом, омепразолом, пароксетином,прогуанидом, противодиабетическими средствами (производными сульфаниламидов), симвастатином, сульфаниламидом, тамоксифеном, тироксином, хинином, хинидином, флувоксамином, флуконазолом, флуороурацилом, хинолонами, хлоралгидратом, хлорамфениколом, цефалоспоринами, циметидином, эритромицином, этакриновой кислотой. Этанол может усиливать действие варфарина.

Инструкция по применению ВАРФАРИН (WARFARIN)

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом. При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия Варфарина другими лекарственными средствами.

Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме Варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз:

• ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в высоких дозах.

Также следует избегать сочетанного применения Варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например, циметидином и хлорамфениколом, при приеме которых в течение несколько дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.

Эффект Варфарина может усиливаться при одновременном приеме со следующими лекарственными препаратами; ацетилсалициловая кислота, аллопуринол, амиодарон, азапропазон, азитромицин, альфа- и бета-интерферон, амитриптилин, безафибрат, витамин А, витамин Е, глибенкламид, глюкагон, гемфиброзил, гепарин, грепафлоксацин, даназол, декстропропоксифен, диазоксид, дигоксин, дизопирамид, дисульфирам, зафирлукаст, индометацин, ифосфамид, итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, кодеин, левамизол, ловастатин, метовазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (в т.ч. в форме геля для полости рта), налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазон, парацетамол (особенно после 1-2 недель постоянного приема), пароксетин, пироксикам, прогуанил, пропафенон, пропранолол, противогриппозная вакцина, рокситромицин, сертралин, симвастатин, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфафеназол, сульфинпиразон, сулиндак, стероидные гормоны (анаболические и/или андрогенные), тамоксифен, тегафур, тестостерон, тетрациклины, тиениловая кислота, толметин, трастузумаб, троглитазон, фенитоин, фенилбутазон, фенофибрат, фепразон, флуконазол, флуоксетин, фторурацил, флувастатин, флувоксамин, флутамид, хинин, хинидин, хлоралгидрат, хлорамфеникол, целекоксиб, цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, циметидин, ципрофлоксацин, циклофосфамид, эритромицин, этопозид, этанол.

Препараты некоторых лекарственных растений (официнальных или неофицинальных) также могут как усиливать эффект Варфарина:

• например, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza);
• так и уменьшать: например, женьшень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum perforatum).

Нельзя одновременно принимать Варфарин и любые препараты зверобоя, при этом следует учитывать, что эффект индуцирования действия Варфарина может сохраняться в течение еще 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя, следует измерить MHO и прекратить прием. Мониторирование MHO должно быть тщательным, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя. После этого можно назначать Варфарин.

Также усиливать действие Варфарина может хинин, содержащийся в тонизирующих напитках.

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств производных сульфонилмочевины.

Эффект Варфарина может ослабляться при одновременном приеме со следующими лекарственными препаратами:

• азатиоприн, аминоглутетимид, барбитураты, вальпроевая кислота, витамин С, витамин К, глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, дизопирамид, карбамазепин, колестирамин, коэнзим Q10, меркаптопурин, месалазин, миансерин, митотан, нафциллин, примидон, ретиноид, ритонавир, рифампицин, рофекоксиб, спиронолактон, сукральфат, тразодон, феназон, хлордиазепоксид, хлорталидон, циклоспорин. Прием диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов. В случае сочетанного применения Варфарина с другими препаратами, указанными в приведенном ниже списке, необходимо проводить контроль MHO в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2-3 недели от начала терапии.

Пища, богатая витамином К, ослабляет действие Варфарина; уменьшение абсорбции витамина К, вызванное диареей или приемом слабительных средств, потенцирует действие Варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах, поэтому при лечении Варфарином, следует с осторожностью употреблять в пищу следующие продукты:

• зелень амаранта, авокадо, капуста брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чайный напиток), зелень репы, кресс-салат.

Передозировка препарата Варфарин никомед, симптомы и лечение

Оптимальный терапевтический эффект препарата находится на грани развития кровотечений, поэтому возможны микрогематурия, кровоточивость десен и др. Если у пациента нет заболеваний, которые могут спровоцировать кровотечение (например мочекаменной болезни), серьезной опасности такие кровотечения не представляют, пока протромбиновое время превышает 5%. В случае незначительных кровотечений достаточно снизить дозу препарата или прервать лечение на некоторое время. В случае развития серьезных кровотечений в качестве антидота назначают витамина К в/в в дозе 5–10 мг. При угрожающих жизни кровотечениях необходимо немедленное переливание концентрата факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы крови или цельной крови.