Наследственные коагулопатии: гемофилия и болезнь Виллебранда

Беременность считают гиперкоагуляционным состоянием, сопровождающимся ростом концентрации факторов I (фибриноген), VII, VIII, IX и X. Другие плазменные факторы и тромбоциты не претерпевают существенных изменений. Уровень плазминогена значительно возрастает, хотя активность плазмина в антенатальном периоде обычно уменьшается по сравнению с таким же до беременности.

ДВС-синдром
Гипофибриногенемия
Тромбоцитопения
Эмболия околоплодными водами
Болезнь фон Виллебранда

Актуальность

Новорожденные и дети первых месяцев жизни относятся к группе особого риска по развитию геморрагических нарушений. Особую тревогу при этом вызывает потенциально высокий уровень серьезных осложнений, возникающих на фоне патологических изменений гемостаза [1–6]. Отсутствие специфических проявлений геморрагического синдрома, разнообразие этиологических факторов и определенные трудности проведения и интерпретации результатов исследования гемостаза у пациентов указанной возрастной категории нередко определяют шаблонный подход к выбору терапии. Зачастую это приводит к недостаточной эффективности лечения и сопровождается полипрагмазией. Особую тревогу при этом вызывает низкий уровень информированности практикующих врачей-педиатров о причинах, клинических особенностях, а также о современных возможностях диагностики и лечения одной из наиболее частых причин геморрагического синдрома у детей грудного возраста — витамин-К-дефицитной коагулопатии (ВКДК) [7]. Все это побудило авторов подготовить публикацию, в которой на основании анализа данных современной литературы и собственных клинических исследований освещены клинико-анамнестические и лабораторные особенности ВКДК у детей грудного возраста, а также представлены алгоритм диагностики и тактика лечения.

Тромбофилии

Помимо гипокоагуляционных расстройств, возможно развитие синдромов, сопровождающихся повышенной склонностью к тромбообразованию — тромбофилий. Они тоже могут быть врожденными и приобретенными и опасны возможностью закупорки сосудов жизненно важных органов (инсульты, инфаркты миокарда и т. д.).

Причиной тромбофилии может быть генетическая мутация, патология печени или почек, перенесенная тяжелая вирусная инфекция, злоупотребление гормональными препаратами, травматичная операция и даже беременность.

Тромбофилии проявляются рецидивирующими тромбозами с закупоркой кровеносных сосудов и нарушением гемодинамики в органах. У молодых женщин патология может быть заподозрена при невынашивании беременности либо первичном бесплодии. В таких случаях гинекологи исключают так называемый антифосфолипидный синдром.

Антифосфолипидный синдром развивается из-за появления антител к компонентам мембран собственных клеток (фосфолипиды), что влечет гемокоагуляционные сдвиги и склонность к неадекватному тромбообразованию.

Симптоматика этого заболевания складывается из повторяющихся сосудистых тромбозов, нарушений кровообращения в мозге с неврологическими расстройствами, длительных рецидивирующих мигреней, расстройств памяти. С подобными симптомами молодые женщины могут прийти к гинекологу, жалуясь, к тому же, на невозможность завести детей. Поиск аутоантител и анализ коагулограммы проливают свет на причину бесплодия, которое может быть устранено применением антикоагулянтной терапии.

Видео: лекция о тромбофилиях

Таким образом, коагулопатии представляют собой не только обширную, но и чрезвычайно сложную как для диагностики, так и для лечения группу заболеваний. Исход и прогноз их во многом зависят от грамотности врача, который первым заподозрит коагуляционное расстройство, назначит все необходимые исследования и индивидуально подобранную схему терапии.

Этиология витамин-К-дефицитной коагулопатии у детей в постнеонатальном периоде

ВКДК является одной из ведущих причин геморрагического синдрома у детей первых месяцев жизни [1–11]. Особо следует отметить, что ВКДК, развивающаяся у детей в постнеонатальном периоде, по-прежнему обозначается термином «поздняя геморрагическая болезнь новорожденного». При этом отмечено, что указанный подход не только приводит к терминологической путанице, но и определяет диагностические ошибки. Так, ранее нами при анонимном анкетировании 348 врачей-педиатров было показано, что позднюю геморрагическую болезнь новорожденного подавляющее большинство респондентов (2/3) связывали исключительно с неонатальным периодом и демонстрировали низкий уровень информированности о клинических проявлениях, методах диагностики и лечения ВКДК у детей грудного возраста [7]. Причиной указанных ошибок явилось ложное представление респондентов о том, что дефицит витамина К имеет четкие возрастные интервалы и ограничен периодом новорожденности. Более того, практически во всех случаях анкетируемые врачи-педиатры считали, что поздняя геморрагическая болезнь новорожденного обусловлена отсутствием профилактического введения витамина К в роддоме и не связана с такими состояниями, как вскармливание исключительно материнским молоком, билиарная атрезия, тяжелые поражения гепатобилиарной системы или кишечника, наследственные заболевания, сопровождающиеся холестазом [7].

Учитывая это, мы предложили исключить из обращения такое понятие, как «поздняя геморрагическая болезнь новорожденного», заменив его термином «ВКДК» [7]. Указанный подход позволит дифференцировать имеющие одинаковый патогенез (дефицит витамина К и обусловленная этим коагулопатия), но различающиеся по этиологии и срокам манифестации геморрагические синдромы. Так, при геморрагической болезни плода и новорожденного (код Р53 по МКБ-10) дефицит витамина К развивается в перинатальный период и обусловлен недостаточным его трансплацентарным поступлением. При этом варианте ВКДК клиническая манифестация отмечается в первые 1–7 дней жизни. Следует особо подчеркнуть, что введение витамина К ребенку сразу после рождения с высокой эффективностью купирует перинатальный дефицит витамина К и в подавляющем большинстве случаев предупреждает развитие геморрагического синдрома [1–5, 10–12]. В отличие от этого развитие ВКДК в постнеонатальный период, которую традиционно называют поздней геморрагической болезнью новорожденного, обусловлено целым рядом причин (вскармливание исключительно грудным молоком, пороки развития или тяжелые приобретенные поражения гепатобилиарной системы и/или кишечника, наследственные заболевания, сопровождающиеся холестазом, длительное применение антибиотиков и пролонгированное парентеральное питание с недостаточной дотацией витамина К) и не предупреждается однократным введением витамина К сразу после рождения [1–5, 7–11, 13–17]. Учитывая это, следует признать ошибочным мнение, что назначение витамина К в раннем неонатальном периоде профилактирует развитие ВКДК в последующие месяцы жизни ребенка. В связи с этим при обсуждении данного вопроса очень важно подчеркивать, что дефицит витамина К в постнеонатальном периоде обусловлен совсем другими причинами. При этом раннее их выявление позволяет своевременно провести заместительную терапию, что корригирует дефицит витамина К и предупреждает развитие ВКДК.

Клинические проявления и диагностика дефицита витамина К

В тех случаях, когда на указанные выше этиологические факторы своевременно не обратили внимания, дефицит витамина К нарастает, что в конечном итоге приводит к развитию у ребенка геморрагического синдрома. Как правило, клиническая манифестация ВКДК отмечается после 3–4-й нед. жизни ребенка, наиболее часто это происходит в 1,5–2-месячном возрасте. При этом очень важно помнить о том, что максимальная эффективность лечебных мероприятий при ВКДК достигается в тех случаях, когда терапия начинается при минимальных геморрагических проявлениях [11, 17]. В связи с этим при объективном осмотре необходимо обращать внимание даже на самые незначительные геморрагические симптомы, что станет основанием для уточнения их причин. В этом возрасте геморрагический синдром характеризуется низкой специфичностью, а максимальная эффективность лечения достигается только при этиопатогетическом подходе, поэтому поиск причины становится очень важным. Учитывая, что геморрагический синдром у детей грудного возраста может развиваться катастрофически быстро, необходимо, не теряя времени, собрать анамнез и срочно (по cito!

) выполнить клинический анализ крови с исследованием тромбоцитов и тромбоцитарных индексов, коагулограмму, биохимический анализ крови, определить группу крови и резус-фактор, а также провести нейросонографию из-за риска внутричерепного кровоизлияния (рис. 1).

При сборе семейного анамнеза особое внимание должно быть уделено наличию у ближайших родственников ребенка заболеваний, сопровождающихся геморрагическим синдромом (тромбоцитопении, тромбоцитопатии, коагулопатии, тромбофилии). Очень важно также выяснить, назначены ли ребенку медикаменты, которые могут быть причиной геморрагического синдрома. Кроме этого, в тех случаях, когда ребенок находится на грудном вскармливании, необходимо уточнить, какие лекарственные препараты используются матерью. Обязательно также учитываются такие анамнестические факторы риска, как недоношенность, длительная антибиотикотерапия, парентеральное питание без дотации витаминов. Отдельно необходимо уточнить наличие у ребенка наследственных нарушений метаболизма, врожденных инфекций, пороков развития печени, желчного пузыря, кишечника, а также тяжелых приобретенных заболеваний гепатобилиарной и интестинальной систем (рис. 1).

При осмотре ребенка с геморрагическим синдромом, независимо от характера и степени выраженности клинических проявлений, необходимо обязательно оценить уровень сознания, цвет кожи и видимых слизистых, окраску кала и мочи, состояние периферических лимфоузлов, печени, селезенки. При этом наличие иктеричности слизистых и кожи при одновременном осветлении каловых масс и потемнении мочи позволяет предположить поражение гепатобилиарного тракта с развитием холестаза. В этих случаях в первую очередь необходимо думать о том, что геморрагический синдром, вероятно, обусловлен приобретенными нарушениями вторичного гемостаза, т. к. синтез плазменных факторов системы коагуляции осуществляется в печени.

Отдельного анализа требует детальная характеристика клинических проявлений геморрагического синдрома. Так, в случае повышенной кровоточивости и кровотечения необходимо не только указать локализацию (слизистые, пупочная ранка, желудочно-кишечный тракт, место инъекции и т. д.), но и отметить время, когда впервые появилась указанная симптоматика, а также уточнить, было ли развитие спонтанным или явилось ответом на провоцирующие факторы. При геморрагических проявлениях на коже и/или слизистых следует указать локализацию, распространенность, представить морфологическое описание элементов, выраженность и т. д. Очень важно отметить, когда впервые появились геморрагические проявления, чем, по мнению родителей, они могли быть спровоцированы, указать их продолжительность. Так, нередко при дефиците витамина К в организме первым проявлением ВКДК является длительная кровоточивость из места забора крови для клинического анализа или из места, куда была введена вакцина. С учетом того, что забор крови для гемограммы, как правило, предшествует вакцинации, выявленная при этом кровоточивость должна являться абсолютным показанием для исследования количества тромбоцитов, их индексов и коагулограммы. Вакцинацию при этом проводить нельзя вплоть до получения результатов, исключающих нарушения гемостаза. Особо следует отметить, что наши данные, которые согласуются с результатами исследований других авторов, свидетельствуют о том, что недооценка ранних проявлений геморрагического синдрома и отсутствие адекватной терапии на этом этапе приводят к значительному увеличению частоты тяжелых осложнений из-за развития в дальнейшем внутричерепных кровоизлияний [11, 17–21].

В случае выявления тромбоцитопении в клиническом анализе крови при отсутствии отклонений в коагулограмме необходимо проводить дифференциальную диагностику с целым рядом патологических состояний, при которых отмечается снижение количества тромбоцитов (рис. 2). Если же выявляются изменения в коагулограмме, а все лабораторные показатели первичного гемостаза в клиническом анализе крови (количество тромбоцитов, тромбоцитарные индексы, длительность кровотечения) остаются в пределах нормы, то можно сделать вывод о том, что имеет место коагулопатия (рис. 3). При этом очень важно дифференцировать, на каком этапе каскадной системы гемостаза имеется сбой. Для этого целесообразно обратить внимание на то, что при гемофилиях отмечается удлинение активированного частичного времени (АЧТВ) при нормальных показателях «внешнего пути» (протромбиновый индекс (ПТИ), протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО)) и конечного этапа свертывания (тромбиновое время (ТВ), фибриноген). Для селективного дефицита VII фактора свертывания характерны изменения показателей «внешнего пути» (снижение ПТИ, удлинение ПВ и увеличение МНО) при нормальных значениях показателей «внутреннего пути» (АЧТВ) и конечного этапа свертывания (ТВ, фибриноген). Для а- или гипофибриногенемии типичными изменениями в коагулограмме являются удлинение АЧТВ и ТВ, уменьшение ПТИ, повышение ПВ и МНО, снижение уровня фибриногена [22].

В тех же случаях, когда при отсутствии изменений в тромбоцитарном звене выявляются нарушения во «внутреннем пути» (удлинение АЧТВ или полное отсутствие коагуляции) и «внешнем пути» (снижение ПТИ, повышение ПВ, увеличение МНО или полное отсутствие коагуляции), в то время как показатели конечного этапа свертывания (ТВ, фибриноген) остаются в пределах нормы, следует предположить ВКДК (рис. 4). Указанные особенности коагулограммы при ВКДК обусловлены тем, что витамин-К-зависимые факторы свертывания крови представлены на разных этапах «внутреннего пути» и «внешнего пути» коагуляции, но не принимают участия в конечном этапе. Так, IX фактор свертывания является обязательным компонентом «внутреннего пути», поэтому его дефицит приведет к удлинению АЧТВ или полному отсутствию коагуляции при глубоком дефиците. В свою очередь при недостаточности VII фактора свертывания, являющегося ключевым инициатором активации «внешнего пути», отмечается снижение ПТИ, повышение ПВ, увеличение МНО или полное отсутствие коагуляции при постановке этих проб, если имеет место глубокий дефицит VII фактора. II и X факторы свертывания принимают участие в обоих путях свертывания, их дефицит также будет сопровождаться изменениями показателей, характеризующих как «внутренний путь» (удлинение АЧТВ или полное отсутствие коагуляции при глубоком дефиците), так и «внешний путь» (снижение ПТИ, повышение ПВ, увеличение МНО или полное отсутствие коагуляции). В то же время во всех этих случаях показатели конечного этапа свертывания (ТВ, фибриноген) остаются в пределах нормы, т. к. витамин-К-зависимые факторы свертывания не принимают участия в коагуляции на этом уровне (рис. 4).

Наследственные коагулопатии: гемофилия и болезнь Виллебранда

Система свертывания крови человека представляет собой многокомпонентный и чрезвычайно сложный механизм, играющий важнейшую роль в защите всего организма.

Указанный механизм представлен тремя звеньями: сосудистым, тромбоцитарным и плазменно-коагуляционным. Заболевания, связанные с неспособностью факторов свертывания крови обеспечивать нормальный процесс образования сгустка, составляют обширную группу коагулопатий. Эта группа болезней представлена наследственными коагулопатиями и множеством приобретенных форм коагулопатий, которые являются следствием других заболеваний: цирроз и рак печени, аутоиммунные (системная красная волчанка, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, геморрагический васкулит и т.п.), инфекционные заболевания, токсическое воздействие лекарственных средств и ядов, наследственные заболевания обмена веществ.

Наследственные заболевания гемостаза

Гемофилия и болезнь Виллебранда являются наиболее частыми наследственными заболеваниями системы плазменного звена гемостаза. Фактор Виллебранда и фактор VIII в плазме крови представлены в виде молекулярного комплекса, при этом фактор Виллебранда выполняет защитную роль для фактора VIII, оберегая его от разрушения протеином С.

Именно поэтому при отсутствии фактора Виллебранда уровень фактора VIII может быть значительно снижен. Таким образом, несмотря на различие данных заболеваний, они проявляют определенный молекулярно-биологический синергизм. В этой связи для практикующих врачей целесообразно рассмотреть два заболевания, занимающих более 90% наследственных коагулопатий, обусловленных дефицитом или функциональной несостоятельностью пламенных факторов свертывания крови — VIII, IX (гемофилия А или В соответственно), или фактора Виллебранда (болезнь Виллебранда).

Крайне редко встречается и дефицит фактора VII. Гипопроконвертинемия проявляется геморрагическим синдромом в зависимости от выраженности дефицита фактора VII. В тяжелых случаях отмечаются гемартрозы, гематомы, у женщин меноррагии.

И встречаются, и диагностируются нечасто

В целом наследственные коагулопатии встречаются нечасто, а диагностируются еще реже. На это есть две основные причины: низкая распространенность, часто сопряженная с субклиническим течением заболевания (при болезни Виллебранда) и недостаточно развитая система лабораторной диагностики нарушений гемостаза в большинстве регионов нашей страны. Количество больных гемофилией в России составляет чуть более 7,5 тыс. человек, а с болезнью Виллебранда должно быть около 16 тыс. Точная цифра не установлена. Редкие наследственные формы коагулопатий — гипопроконвертинемия (дефицит фактора VII), гипо- и афибриногенемия, дефицит факторов XII, XIII, XI, V встречается крайне редко.

Наследственные коагулопатии неизлечимы, но возможности современной препаратной терапии позволяют обеспечить больным продолжительность и качество жизни, сравнимые с таковой в общей популяции.

Гемофилия, болезнь Виллебранда и гипопроконвертинемия относятся к группе социальных заболеваний, и без поддержки государства люди, страдающие наследственными формами коагулопатий, обречены. Это связано в первую очередь с обеспечением дорогостоящими препаратами факторов свертывания крови, которые больные получают пожизненно в «домашних условиях». Лечение этих пациентов во всем мире проводится в специализированных центрах гемофилии, ведущих медицинский регистр больных с наследственными коагулопатиями, и базируется на национальных стандартах и протоколах лечения. Медицинский регистр позволяет отслеживать динамику здоровья пациента в течение многих лет и корригировать лечение.

«Визитная карточка» гемофилии

Клиническое течение гемофилии и болезни Виллебранда отличается, но может иметь некоторую схожесть. Наличие гемартрозов является «визитной карточкой» гемофилии, однако следует помнить, что гемартрозы могут отмечаться и при болезни Виллебранда (т.н. тип III), а иногда и при выраженной гипопроконвертинемии (дефицит фактора VII). Гемофилия — заболевание, обусловленное различными типами мутаций гена фактора 8 или 9, в результате которых возникает наследственный дефицит фактора свертывания крови VIII (гемофилия А) или IX (гемофилия В).

Эти гены локализованы на длинном плече X-хромосомы и наследуются по рецессивному признаку, передаваясь через женщин только детям мужского пола. В популяции уровень факторов VIII и IX варьирует от 100 ± 50%, но у женщин — кондукторов гемофилии— он может быть ниже нормы, вслед-ствие функциональной неполноценности одного из двух генов. Тяжесть гемофилии зависит от уровня активности фактора VIII или IX. При тяжелой форме гемофилии фактор VIII (или IX) отсутствует или проявляет остаточную активность (менее 2%). В этом случае заболевание обычно проявляется с раннего детства.

Характерны кровотечения при нарушении целостности слизистых и кожных покровов, гематомы (кровотечение из пуповины, кефалогематомы, экхимозы). Когда ребенок начинает ходить, появляются первые кровоизлияния в суставы. При средней форме (от 2 до 5%) также отмечается поражение опорно-двигательной системы, а при легкой (более 5%) заболевание обычно проявляется при травмах и хирургических операциях, которые могут сопровождаться сильными кровотечениями из-за быстрого истощения эндогенного фактора VIII или IX. Поздняя диагностика заболевания может привести к трагическим последствиям.

Сегодня такого сценария можно избежать

Возникновение первичного гемартроза даже после его видимого устранения вызывает невидимые изменения в хрящевой ткани сустава, которые можно зарегистрировать на ЯМР-томограмме. Распавшиеся эритроциты формируют среду для возникновения вторичного асептического воспалительного процесса, а образовавшийся гемосидерин откладывается в хрящевой ткани суставных поверхностей.

Последующие кровоизлияния расширяют зону поражения, приводят к развитию хронического синовита, способствуя возникновению «спонтанных» кровоизлияний, сопровождающих больного в течение всей его жизни, приводя в конечном счете к анкилозу и атрофии мышц. До совершеннолетия такие больные ранее становились инвалидами с множественным поражением опорно-двигательной системы. В течение жизни этих больных, как правило, отмечаются массивные гематомы, желудочно-кишечные кровотечения и другие всевозможные кровоизлияния, представляющие угрозу для жизни пациента или приводящие к его смерти. Современная препаратная терапия позволяет избежать такого сценария развития болезни.

Следует отметить, что в течение всей жизни больного гемофилией уровень фактора не меняется, поэтому заместительная терапия остается единственным на сегодняшний день безальтернативным решением. Постоянное присутствие фактора VIII не ниже 5% создает условия нормализации скорости роста сгуст-ка, а клинически обуславливает отсутствие «спонтанных» кровоизлияний.

Известно, что полупериод инактивации фактора VIII и IX (T?) невелик. В среднем он составляет соответственно 12 и 24 часа, однако у каждого пациента он может значительно варьировать. При гемофилии А такой разброс для фактора VIII составляет от 7 до 20 часов. Этот показатель важно учитывать при коррекции системы гемостаза у больных гемофилией, особенно, если лечение проводится в течение длительного времени.

Проводимые в нашем центре исследования с использованием метода пространной динамики свертывания крови позволяют оценить уровень «достаточности» заместительной терапии у больных с коагулопатиями. Компенсация уровня недостающего фактора свертывания крови должна находиться в «коридоре» между гипо- и гиперкоагуляцией и поддерживаться в заданном диапазоне в течение всей жизни пациента. Подобная заместительная терапия, профилактирующая геморрагические эпизоды, должна определяться индивидуально. Этот подбор с одновременным использованием классических методов определения факторов свертывания крови позволяет задавать оптимальные, рассчитанные для конкретного пациента, параметры терапии и определять необходимое для лечение количество препарата.

Самое уязвимое звено в лечении этих пациентов — определение потребности при назначении факторов свертывания крови. Все существующие факторы свертывания крови вводятся внутривенно, т.е. их биодоступность составляет 100%, однако катаболизм этих сложных белковых структур зависит от многих индивидуальных параметров всей системы гемостаза.

На сегодняшний день профилактическая заместительная терапия пациентам с наслед-ственными коагулопатиями подбирается эмпирически, чаще руководствуясь только первоначально поставленным диагнозом и видимым клиническим результатом, который оценивается весьма субъективно. То же самое касается и однократных лечебных доз, направленных на купирование геморрагического эпизода. Для широкой клинической практики подобные тесты представляются затруднительными, во всяком случае, на сегодняшний день.

Лечение по требованию и по ситуации

Для того, чтобы формализировать стандарты терапии больных гемофилией, в 2005 году был разработан и утвержден Протокол ведения больных гемофилией. Это событие принципиально изменило качество жизни пациентов.

Заместительная терапия факторами свертывания крови может назначаться как с целью профилактики кровоизлияний — т.н. «профилактическое лечение»: для больных гемофилией А — 25 МЕ/кг веса тела 3 раза в неделю; для больных гемофилией В — 25 МЕ/кг — 2 раза в неделю, так и с целью остановки кровотечения (симптоматическая гемостатическая терапия — «лечение по требованию» — от 20 до 50 МЕ/кг и далее в зависимости от клинической ситуации). Эти две модели лечения могут чередоваться между собой в течение всей жизни пациента и являются «краеугольным камнем» протокола.

Лечение заболевания может осуществляться не только с целью профилактики кровоизлияний. Протокол ведения больных c гемофилией предусматривает модель лечения состоявшихся кровотечений или кровоизлияний. В этом случае пиковый уровень фактора VIII или IX через 30 минут после инъекции должен составлять 40—100% в зависимости от клинической ситуации.

Инъекции препарата повторяются каждые 12 часов при гемофилии А и каждые 24 часа при гемофилии В в дозе ? от первоначальной до исчезновения симптомов кровоизлияния. Как показывает наш опыт, такая схема лечения приемлема для пациентов с единичными геморрагическими осложнениями. Как и при многих других заболеваниях, при гемофилии легче профилактировать кровоизлияния, а не лечить их осложнения.

Документ общерекомендательного характера

Тем не менее лечащим врачам-гематологам надлежит помнить, что данный документ носит общерекомендательный характер, а подход к лечению каждого пациента должен быть индивидуальным, учитывая порой психоэмоциональный профиль пациента и даже членов его семьи.

Внутривенное введение препарата осуществляется самим пациентом или его род-ственниками после прохождения специализированной программы обучения, а наблюдение за пациентом осуществляет центр гемофилии или врач-гематолог.

Такое лечение получило название «домашнее лечение» и используется во всем мире. В нашей стране все больные гемофилией находятся в настоящий момент на «домашнем лечении».

Установлено также, что фенотип заболевания может отличаться от его генотипа. Не все больные с одинаковым уровнем фактора VIII или IX требуют одинакового лечения. 10—15% больных с тяжелой формой гемофилии А вообще не нуждаются в профилактическом лечении, т.е. в постоянном введении препаратов, однако все без исключения больные гемофилией нуждаются в пожизненном обеспечении факторами свертывания крови VIII или IX. Это касается и других наслед-ственных форм коагулопатий — болезни Виллебранда и гипопроконвертинемии (дефицит фактора VII).

Современные антигемофильные препараты факторов свертывания крови VIII и IX, с точки зрения этиотропной терапии, направленной на достижение клинического результата, не обладают между собой значительными различиями. Все они компенсируют уровень недостающего фактора свертывания крови в равной степени. Их активность выражается в стандартных международных единицах (МЕ). Условно они могут классифицироваться на факторы свертывания крови VIII содержащие фактор Виллебранда и не содержащие. Количество и качество фактора Виллебранда может значительно отличаться в них. Существуют препараты, в которых содержание фактора Виллебранда повышено. Есть изолированный фактор Виллебранда, не содержащий фактор VIII.

Рекомбинантные факторы свертывания крови

К препаратам плазмы фактора VIII, не содержащим фактора Виллебранда, количество которого у больных гемофилией не изменено, относятся препараты, прошедшие аффинную хроматографию, а также генно-инженерные (рекомбинантные) факторы свертывания крови VIII (МНН: октоког альфа). Группа препаратов октоког альфа представлена препаратами трех поколений (классификация условна): первое, содержащее добавленный альбумин, необходимый для стабилизации молекулы фактора VIII, второе — содержащее следы человеческого альбумина, и третье — свободное от присутствия альбумина.

Основой эффективной терапии наследственных коагулопатий является: ранняя диагностика, выбор правильной модели лечения и полноценное, беспрерывное обеспечение больных факторами свертывания крови VIII или IX. Если количество препарата недостаточно для лечения, заболевание начинает неуклонно прогрессировать и может свести на нет все ранее предпринятые усилия.

Существует рекомбинантный фактор VIII с модифицированной молекулой, т.е. удаленным гликопротеидным фрагментом (мороктоког альфа). Опыт его использования не так объемен, как у предыдущих препаратов. Для больных с гемофилией В могут быть использованы препараты фактора свертывания крови IX — рекомбинантные (наноког альфа) и полученные из донорской плазмы, а также препараты протромбинового комплекса (PPSB).

У больных с болезнью Виллебранда более целесообразно применять препараты, содержащие физиологическое или больше физиологического соотношения фактора Виллебранда к фактору VIII. Эти препараты были разработаны специально для лечения больных с болезнью Виллебранда, и содержание последнего указывается на этикетке флакона.

Почти абсолютная вирусная безопасность

Накопленный опыт применения рекомбинантных и плазменных препаратов свидетельствует о почти абсолютной вирусной безопасности в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2, гепатитов В и С. За последние 20 лет не было достоверно зарегистрировано ни одного случая заражения реципиента, однако дискуссии, основанные на «потенциальной угрозе», продолжаются.

Осложнения при гемофилии, как след-ствие лечения, также неизбежны. Наиболее опасное, но редко встречающееся в России (около 3—5% больных гемофилией А) — появление резистентности к терапии, обусловленное образованием иммуноглобулинов, чаще G класса, т.н. аутоантител, которые избирательно блокируют прокоагулянтную активность молекулы фактора VIII. При гемофилии В образование антител отмечается крайне редко (менее 1—2%).

Описаны случаи образования антител и к фактору Виллебранда. К фактору VII антитела практически не образуются. Для практикующих гематологов важно знать, что антигенная стимуляция (введение препарата) может стимулировать иммунный ответ и вызвать полную толерантность к заместительной терапии. Заподозрить ингибитор стоит в случае неэффективности эффективной ранее терапии. Этиология и патогенез этого явления остаются неясными.

Диагностика в регионах недоступна

Терапия и ее мониторинг у больных с гемофилией, осложненной ингибитором, представляет значительные трудности даже для опытных специалистов и лабораторных работников. Принципиально существуют два вида терапии: активация системы гемостаза через шунтирующие (обходные) пути. Для этого используется рекомбинантный активированный фактор VII или протромбиновый комплекс (активированный) — факторы свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации. Второй вариант лечения — индукция иммунной толерантности, как правило, «Боннский протокол». В госпитальной практике может использоваться плазмаферез или иммуноадсорбция протеином А, однако эта терапия ведет к временному снижению титра ингибитора и в настоящее время применяется редко. Лечение ингибиторных больных гемофилией представляет серьезную медико-социальную проблему.

При болезни Виллебранда, характеризующейся снижением активности фактора Виллебранда, ристоцетин-индуцированной агрегации тромбоцитов, часто со снижением уровня фактора VIII и антигена фактора VIII, важно определить следующее: имеет ли место недостаток выработки фактора Виллебранда (количественный дефицит — тип I) или синтезируемая структура молекулы фактора неполноценна (качественный дефицит — тип II).

Диагностика заболевания достаточно сложна и часто недоступна в регионах, т.к. требует проведения сложных коагулологических исследований. Важными симптомами заболевания являются длительные носовые кровотечения, у женщин затяжные mensis, которые могут приводить к железодефицитной анемии, длительные кровотечения после удаления зуба или незначительных хирургических вмешательств и проявление таких же симптомов у близких родственников (отец, мать, брат, сестра). Пациенты с подобными симптомами должны быть обследованы в специализированных центрах.

Крайне редкое заболевание

Крайне редко встречающееся заболевание — наследственный дефицит фактора VII. При выраженном дефиците этого фактора отмечается тяжелый геморрагический синдром, сопровождающийся гематомами, гемартрозами, а у женщин — опасными для жизни меноррагиями.

Для лечения больных с гипопроконвертинемией может применяться фактор свертывания крови VII (плазменный) в дозе 30—40 МЕ/кг каждые 8—10 часов. При его отсутствии — эптаког альфа активированный в дозе 20—40 мкг/кг каждые 2—4 часа до полной остановки кровотечения.

Основой эффективной терапии наслед-ственных коагулопатий является: ранняя диагностика, выбор правильной модели лечения и полноценное, беспрерывное обеспечение больных факторами свертывания крови VIII или IX. Если количество препарата недостаточно для лечения, заболевание начинает неуклонно прогрессировать и может свести на нет все ранее предпринятые усилия.

Наблюдение за больными с наследственными коагулопатиями осуществляется в течение всей их жизни в специализированных центрах, часто совместно с врачами других специальностей, если возникают сопутствующие заболевания. Организация подобных центров в России — это организация «технологии лечения» больных, страдающих нарушениями свертывающей системы крови.

Лечение витамин-К-дефицитных состояний

Своевременное установление причины геморрагического синдрома позволяет назначить адекватную этиопатогенетическую терапию на ранних этапах заболевания, что помогает не только купировать патологический процесс, но и предупредить развитие осложнений. В тех случаях, когда речь идет о ВКДК у детей первых месяцев жизни, следует помнить о том, что в 50–75% случаев ВКДК приводит к внутричерепным кровоизлияниям, сопровождающимся высокой частотой неблагоприятных исходов, а у выживших детей — серьезными осложнениями [1–5, 7–11, 13–21]. При этом большинство авторов подчеркивают, что внутричерепные кровоизлияния на фоне дефицита витамина К развиваются спустя некоторое время после появления кожных и/или слизистых геморрагий, а в ряде случаев — на фоне продолжающегося кровотечения из места забора крови или инъекции, которые не были своевременно замечены или оставались недооцененными. В связи с этим еще раз целесообразно подчеркнуть необходимость экстренного поиска причин даже при незначительной выраженности геморрагических проявлений. В тех случаях, когда на основании анализа клинико-анамнестических данных и результатов лабораторного обследования верифицирована ВКДК, необходимо незамедлительно начинать заместительную терапию. Препаратами выбора при этом являются так называемые протромбиновые комплексы — лекарственные средства, в составе которых содержатся все витамин-К-зависимые факторы свертывания (II, VII, IX, X), а также белки С и S. После купирования геморрагического синдрома оправдано плановое назначение витамина К. В тех случаях, когда нет возможности использовать препараты протромбинового комплекса, вводят одногрупную свежезамороженную плазму (10 мл/кг массы тела) и витамин К. При этом следует помнить, что если эффект от заместительной терапии препаратами протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы наступает уже в период их введения, то единственный зарегистрированный в нашей стране синтетический аналог витамина К (менадиона натрия бисульфит) проявит свой гемостатический эффект только через 18–24 ч. В связи с этим при развитии геморрагического синдрома, обусловленного ВКДК, нельзя ограничиваться только введением менадиона натрия бисульфита — требуется одновременное применение препаратов, содержащих витамин-К-зависимые факторы (или протромбиновый комплекс, или свежезамороженная плазма).

Приобретенные коагулопатии

Приобретенные коагулопатии возникают на протяжении жизни по ряду самых разных причин. Нередко они носят жизнеугрожающий характер, развиваются стремительно и требуют неотложной помощи и интенсивной терапии. Среди синдромов критических состояний патологию гемостаза считают одной из самых частых. Так, по статистике, более чем 60% пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии имеют те или иные сдвиги гемостаза, о чем свидетельствуют лабораторные показатели крови.

Самой частой разновидностью приобретенной коагулопатии считают ДВС-синдром, с которым сталкиваются акушеры, хирурги, гематологи, реаниматологи. Помимо ДВС, к этой группе нарушений гемостаза относят тромбоцитопению, почечную и печеночную коагулопатии, нарушения при злоупотреблении антикоагулянтами.

Причинами приобретенных коагулопатий являются:

Нехватка витамина К;
Образование антител и молекул, подавляющих активность факторов свертывания — при системной красной волчанке, ревматоидном артрите и других коллагенозах;
Печеночная и почечная патология — воспалительные процессы, цирроз печени, нефротический синдром;
Шоковые состояния, кровопотеря, акушерская патология, влекущие ДВС-синдром.

ДВС-синдром

В норме гемостаз поддерживается согласованной работой свертывающей системы крови и противосвертывающих механизмов, поэтому в нужный момент образуются тромбы (травма, например), а в просветах сосудов постоянно течет жидкая кровь. При нарушении в слаженной работе этих двух систем возникает тяжелое состояние — ДВС-синдром, который чаще всего выступает в роли осложнения других заболеваний. При ДВС имеет место сочетание микротромбообразования в сосудах микроциркуляции и избыточной кровоточивости.

Наиболее характерными причинами ДВС-синдрома являются:

Тяжелые инфекционные заболевания, сепсис;
Шоковые состояния независимо от их причин (травма, кровопотеря, дегидратация);
Обширные некротические очаги после травм, ожогов, на фоне инфекции мягких тканей и др.;
Тяжелые, травматичные операции с высокой кровопотерей;
Онкопатология (особенно, лейкозы);
Аутоиммунные заболевания, аллергические реакции;
Частые переливания больших доз компонентов крови;
Интоксикации (яды змей, грибов, лекарства);
Обезвоживание.

В развитии ДВС происходит быстрая активация свертывающей системы крови с образованием микротромбов в мелких сосудах. Истощение запаса факторов свертывания, отсутствие времени для синтеза новых приводит к глубокой гипокоагуляции и сильной кровоточивости, которая сменяет фазу усиленного свертывания.

Симптоматика ДВС-синдрома зависит от стадии коагулопатии:

В первую стадию, когда активно нарастает внутрисосудистый тромбоз, происходит расстройство кровообращения в тканях, развиваются дистрофические изменения в паренхиматозных органах с нарушением их функции;
На второй стадии микроциркуляторное русло полностью блокируется мелкими фибриновыми тромбами, появляется геморрагическая сыпь на коже, усугубляются явления недостаточности жизненно важных органов (печеночная недостаточность, уремия, аритмии, кома и др.);
В третью стадию развертывается картина шока с полиорганной недостаточностью — нарушается дыхание и сердцебиение, прогрессируют острая печеночно-почечная недостаточность и метаболические сдвиги, характерна тяжелая анемия, на фоне которых к сыпи присоединяются кровоизлияния во внутренние органы и массивные кровотечения;
При своевременно оказанной квалифицированной помощи наступает 4-ая стадия, при которой показатели свертывания крови и метаболизма постепенно приходят в норму.

ДВС-синдром — очень опасное осложнение, на развитие которого подчас достаточно нескольких минут или часов (молниеносное течение), поэтому только своевременная диагностика и качественная интенсивная терапия могут дать шансы на благоприятный исход.

Лечение ДВС-синдрома состоит, прежде всего, в устранении основной причины, его вызвавшей. Назначаются антибиотики, восполняется потерянная жидкость при обезвоживании или кровопотере, вводятся анальгетики, кардиотонические средства. Параллельно проводится патогенетическое лечение, включающее антикоагулянты (гепарин), фибринолитические средства, инфузии компонентов крови и растворов, а также свежезамороженной плазмы для устранения нехватки факторов свертывания. По показаниям назначаются гемодиализ и гемосорбция. В целях улучшения кровотока в мелких сосудах применяют трентал, курантил, реологические растворы.

Устранение ДВС-синдрома проводится в отделении интенсивной терапии и с постоянным динамическим контролем лабораторных показателей свертывания крови, кислотно-основного обмена, функции жизненно важных органов.