ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ КАЛЬЦИЕВЫЕ КАНАЛЫ (Ч.1)

Препараты и их виды

Антагонисты кальция, или средства, блокирующие кальциевые канальцы (БКК) — большая группа препаратов с одинаковым механизмом действия, но отличающихся друг от друга составом, строением, некоторыми свойствами (всасыванием, выведением, влиянием на работу сердца). Еще одно верное название группы — блокаторы медленных кальциевых каналов.

Описываемые лекарства принадлежат к первой линии, их применяют как гипотензивные средства.

Обычно при артериальной гипертонии этими препаратами приводят в норму уровень давления крови, а при их неэффективности заменяют или комбинируют с прочими средствами (бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ). Предпочтительнее лечить ими людей в пожилом возрасте, при наличии расстройств периферического кровотока, поражении почек, стенокардии. Есть несколько групп антагонистов кальция, вот основные:

Группа Нифедипина — лекарства

Ионы кальция играют большую роль во всем организме. Кальций нужен для костей, помогает заживлять их при переломах, наряду с магнием помогает от судорог в ногах. Также элемент контролирует сокращения сердца — отвечает за нормальную функцию миоцитов. При излишке элемента или при нарушении его выведения возникает сбой насосной функции и повышение давления. Решить проблему помогают БКК.

Наиболее часто среди списка препаратов врачи назначают производные дигидропиридина, которые иначе называют группой Нифедипина. Последний является первым разработанным БКК, положительно влияющим на сосуды. Он оказывает такие эффекты:

• замедляет проникновение кальция в кардиомиоциты, гладкомышечные волокна артерий;
• дает антиангинальное, гипотензивное действие;
• уменьшает тонус артерий, не влияя на тонус вен;
• расширяет просвет периферических и коронарных сосудов;
• снижает потребность кислороде у миокарда.

Препараты не оказывают влияния на ритмы сердца, не угнетают проводимость. У больных с сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, у тех, кто находится на гемодиализе, препарат применяется только в условиях стационара. Основные показания:

• купирование стенокардических приступов;
• гипертония;
• болезнь Рейно;
• гипертонический криз.

С тем же лекарственным веществом разработаны более дорогие препараты, различающиеся степенью очистки, типом высвобождения и маркой производителя — Нифекард, Кордафлекс, Кордипин, Коринфар, Кальцигард, их стоимость — 200-600 рублей. В группу дигидропиридинов также относят Нимодипин (Нимотоп), Амлодипин (Амловас, Норваск).

Группа Верапамила — представители

Производные Верапамила относятся к группе фенилалкиламина, они имеют ярко выраженное воздействие на проводимость в миокарде. Отличительной чертой их является влияние на синусовый узел — водитель ритма, так как в нем работа клеточных мембран обусловлена наличием ионов кальция.

На проводящую систему желудочков Верапамил не действует — там деполяризация зависит от ионов натрия.

Верапамил оказывает сильный антиангинальный эффект — он проявляется в результате прямого действия препарата, а также по причине воздействия на тонус артерий на периферии. Препарат назначают как дополнительное средство от кардиомиопатии, так как он снижает тонус стенок миокарда.Прочие показания:

• наджелудочковые аритмии;
• стенокардия стабильная без спазма сосудов;
• пароксизмальная и другие виды тахикардии;
• тахиаритмия мерцательная;
• трепетание предсердий;
• экстрасистолия наджелудочковая;
• гипертония, кризовые состояния;
• гипертензия малого круга.

На основе веропамила также есть ряд других лекарств — Изоптин (440 рублей), Тарка (760 рублей). Второе поколение препаратов этой группы представлено галлопамилом и препаратом на его основе, который называется Прокорум.

Дилтиазем и его аналоги

Бензодиазепины слабее, чем Нифедипин, влияют на сосуды, сердце. Считается, что они занимают среднюю позицию между Верапамилом и Нифединином, относятся к лекарствам третьего поколения. Отличительные черты:

• умеренное подавление работы синусового узла;
• умеренное снижение функции атриовентрикулярного узла;
• мягкое снижение артериального давления.

Основным лекарством группы является Дилтиазем (150 рублей). Он обладает антиангинальными, гипотензивными, антиаритмическими свойствами, уменьшает сократимость миокарда, снижает ЧСС, способствует увеличению коронарного кровотока и уменьшает потребность сердца в кислороде. Также препарат способствует возрастанию почечного и церебрального кровотока. После приема лекарства падает количество ионов кальция в клетках миокарда, что и обеспечивает описанные выше эффекты.

Дилтиазем выпускают в форме обычных таблеток и средства с пролонгированным действием (Дилтиазем SR). Чаще всего его назначают при стенокардии, сочетающейся с артериальной гипертензией, при ИБС, стенокардии Принцметала. Нежелательно делать комбинации лекарства с бета-блокаторами, так возможно усиление негативного действия на проводящую систему сердца.

Группа Циннаризина

Данный препарат и его аналоги имеют несколько иные показания к применению. Они расширяют, по большей части, сосуды головного мозга, а на сердце оказывают опосредованное и незначительное влияние.

Циннаризин можно применять при головных болях и мигренях — он убирает сосудистый спазм.

Среди показаний к лечению Циннаризином — головокружения, снижение памяти, шумы в ушах, нарушение внимательности. Препарат в комплексной терапии показан при болезни Меньера, лабиринтите, нистагме разной этиологии. Другие показания:

• морская болезнь;
• нарушения церебрального кровообращения (хронические);
• сбои периферического кровообращения;
• болезнь Рейно;
• акроцианоз;
• язвы на конечностнях при диабете, варикозе.

Циннаризин также входит в состав препарата Стугерон, а в комплексе с пирацетамом — в препарат Фесцетам, Омарон. Второе поколение группы представлено активным веществом флунаризин, которое дало основу для создания ряда лекарств от мигрени.

Современные антагонисты кальция

Четвертое поколение лекарств включает довольно ограниченный перечень. В списке препаратов последнего поколения блокаторов кальциевых каналов значится Цилнидипин. Препарат относится к группе дигидропиридинов, поэтому наиболее широко назначается для лечения артериальной гипертензии, ИБС. Лекарство обладает высокой избирательностью в отношении медленных кальциевых канальцев.

Цилнидипин является перспективным лекарством, которое было разработано японскими учеными в 2000-х годах. Наиболее широко он применяется именно в Японии, в России представлен оригиналом и различными дженериками. Достоинства препарата таковы:

• безопасность для пациентов;
• высокая эффективность против гипертонической болезни;
• отсутствие неблагоприятного воздействия на ЧСС, пульс;
• улучшение свойств стенок артерий;
• пригодность для применения в пожилом возрасте.

Лекарство помогает от стрессовой гипертонии, при утреннем повышении давления. Также он имеет нефропротекторное действие и может применяться у больных сахарным диабетом. При ИБС средство дает дополнительный эффект в виде улучшения показателей липидного профиля.

[media=
https://youtu.be/EuN0ygEm2zg
?t=5s]

Механизм действия блокаторов кальциевых каналов: связь с клиническим применением

Широкое внедрение в клиническую практику БКК привело к детальному изучению кальциевого гомеостаза. Было выявлено, что ионизированный Са2+ принимает участие в регуляции большинства внутриклеточных процессов (автоматизм клеток синусового узла, сокращение и расслабление миокарда, инкреция, деление и рост клеток), имеет связывающее значение между экзогенными факторами и регуляторными внутриклеточными механизмами.

В основе регуляции физиологического ответа клеток сердечно-сосудистой системы лежит различная проницаемость клеточных мембран для ионов Na, K, Ca. Мембрана контролирует перемещение этих ионов с помощью ионных насосов (например, для Na, K и др.), ионного обмена (в частности, обмен Na на ионы Са) и селективных ионных каналов (для ионов Nа, К или Са). Последние открываются в ответ на трансмембранную разность потенциалов или при связывании агонистов с рецепторами. Показано, что каждую секунду через один канал в клетку может поступать до 10 млн ионов [32]. Ионы кальция поступают в цитоплазму с помощью всех описанных механизмов. Однако ответственными за процесс «возбуждение — сокращение» и основное действие БКК являются потенциалзависимые кальциевые каналы, которые открываются при деполяризации клеточной мембраны [26]. Кальциевые каналы — это макромолекулярные белки, которые как бы «рассекают» мембраны клеток. По этим каналам происходит движение ионов кальция внутрь клетки миофибриллы и из клетки наружу.

Кальциевые каналы имеют следующие особенности: каждый канал пропускает около 30 000 ионов кальция в 1 с; селективность каналов относительна, так как по ним поступают также ионы натрия, бария, стронция, водорода; диаметр пор каналов 0,3–0,5 нм; вход ионов кальция по каналам после деполяризации клеточной мембраны происходит медленнее, чем вход ионов натрия, поэтому потенциалзависимые кальциевые каналы называют медленными в отличие от быстрых натриевых каналов [24]. Функция каналов изменяется под влиянием различных неорганических (ионы кобальта, марганца, никеля) и органических ингибиторов (лекарственные препараты — ингибиторы кальциевых каналов). Выделяют шесть типов потенциалзависимых кальциевых каналов [35]. Наиболее важными в сердечно-сосудистой системе являются L- и Т-типы [16]. Каналы Т- и L-типов обнаружены в миокарде, гладкой мускулатуре сосудов. Т-каналы быстро инактивируются, и ток кальция через них незначителен. L-каналы инактивируются медленно, через них в клетку проникает большая часть внеклеточного кальция. L-каналы чувствительны к действию БКК, Т- и N-каналы не имеют рецепторов для антагонистов кальция.

Кальциевые каналы L-типа состоят из 5 субъединиц — альфа-1 и -2, бета, гамма и сигма [17]. Основное значение имеет субъединица, выполняющая функцию кальциевого канала. Другие субъединицы играют стабилизирующую роль. На поверхности субъединицы имеются рецепторы, с которыми взаимодействуют БКК.

Ток ионов кальция через L-каналы формирует плато потенциала действия [27]. В синусовом узле (СУ) ионы кальция принимают участие в обеспечении функции водителя ритма, в атриовентрикулярном (АВ) соединении регулируют проведение возбуждения [25]. В гладкомышечной ткани каналы L-типа необходимы для электромеханического сопряжения процессов возбуждения и сокращения [10]. Блокирование медленных каналов БКК препятствует поступлению ионов Са2+ в клетку и угнетает или полностью блокирует сокращение без существенного влияния на потенциал действия, то есть возбуждение разобщается с сокращением [15].

В движении ионов Са2+ в возбудимых клетках различают два цикла — экстра- и интрацеллюлярный. В результате экстрацеллюлярного цикла ионы Са2+ попадают внутрь клетки, связываются с белком тропонином и запускают внутриклеточный кальциевый цикл, во время которого из саркоплазматического ретикулума высвобождаются ионы Са2+, необходимые для сопряжения процессов возбуждения и сокращения в сердце — индуцируемое кальцием высвобождение кальция [20, 28]. В гладкомышечных волокнах (ГМК) сокращение начинается после связывания кальция с кальмодулином [27]. В кардиомиоцитах деполяризация мембраны запускает быстрое «фазовое» сокращение, которое коррелирует с активностью L-каналов. В сосудистых же клетках деполяризация мембраны индуцируется каскадом внутриклеточных процессов, следующих за активацией мембранных рецепторов гормонами и нейротрансмиттерами, что приводит к медленно развивающемуся и длительному тоническому сокращению ГМК [29].

Т-тип каналов обнаружен в ГМК сосудов, включая коронарные, почечные и мозговые, но практически отсутствует в КМЦ взрослых. Т-каналы выявляются лишь при гипертрофии миокарда или пролиферации ГМК сосудистой стенки [23, 26]. Т-тип кальциевых каналов был обнаружен и в таких возбудимых тканях, как нейросекреторные клетки, иннервирующие вазомоторные центры в стволе мозга, корковый и мозговой слои надпочечников, юкстагломерулярный аппарат почек [24]. Подобно L-типу, каналы Т-типа открываются при деполяризации мембраны. Однако величина мембранного потенциала, при которой открываются Т-каналы, значительно меньше, чем потенциал, открывающий L-каналы, они одинаково проницаемы для ионов Са2+ и Ва2+ и быстро инактивируются [36]. В гладкой мускулатуре Т-каналы играют роль в поддержании сосудистого тонуса. Кроме того, Т-каналы играют важную роль в пейсмейкерной активности СУ и проведении импульса [38]. Каналы N-типа имеются только в мембранах нейронов.

Клетки, например кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов, имеют малый запас кальция в саркоплазматическом ретикулуме, поэтому будут особенно чувствительными к блокаде трансмембранного тока Са2+.

Количество кальция и кинетика его проникновения в цитозольное пространство обусловливают скорость и силу сокращения кардиомиоцитов, а кинетика диссоциации кальция с регуляторными белками — скорость расслабления в диастолу. В терапевтических дозах БКК не вызывают полной блокады кальциевых каналов, так как это несовместимо с жизнью, а только нормализуют трансмембранный ток кальция, который увеличен при патологических состояниях. Необходимо отметить, что каждый БКК имеет «персональный» локус фиксации [21]. БКК блокируют поступление кальция в клетку, снижая превращение связанной с фосфатами энергии в механическую работу, и уменьшают таким образом способность мышечного волокна (миокардиального или в сосудах) развивать механическое напряжение. Результатом перечисленного является расслабление мышечного волокна, что обусловливает появление на органном уровне целого ряда явлений. Так, действие БКК на стенку коронарных артерий ведет к их расширению (вазодилатационный эффект), а влияние на периферические артерии — к снижению системного артериального давления (АД) (за счет уменьшения периферического сопротивления). Перегрузка кардиомиоцитов ионами кальция в значительной степени ответственна за повреждение митохондрий в ишемизированном миокарде. Снижение количества кальция, поступающего к сократительной системе, приводит к уменьшению расщепления АТФ, расхода энергии на сокращение и потребности миокарда в кислороде. В условиях ишемии и гипоксии БКК, предотвращая перегрузку кальцием, оказывают защитное действие на миокард — предупреждают функциональные и структурные повреждения кардиомиоцитов. Эти свойства БКК уменьшают неблагоприятные последствия ишемии миокарда, восстанавливают нарушенный баланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Блокирование кальциевого поступления в тромбоциты угнетает их агрегацию. Имеются также данные и об антиатеросклеротическом действии БКК. Другие экстракардиальные эффекты БКК — снижение давления в легочной артерии в сочетании с дилатацией бронхов, воздействие на мозговое кровообращение; несколько особняком стоят антиаритмические свойства.

Таким образом, основными эффектами БКК являются следующие [4]:

1. БКК влияют на трансмембранный вход Са по медленным каналам в кардиомиоциты при возбуждении. Это уменьшает Са-зависимое расщепление АТФ, силу сокращения миокарда и потребность сокращающегося сердца в кислороде.

2. БКК снижают тонус гладкой мускулатуры стенки сосудов, зависящий от ионов Са, и устраняют (предупреждают) их спастическое сокращение. Дилатация системных сосудов, преимущественно артериол, снижает сопротивление в большом круге кровообращения и уменьшает постнагрузку на сердце.

3. БКК увеличивают коронарный кровоток в ишемизированных участках с помощью уменьшения коронароспазма и сокращения, а также посредством вазодилатации коллатерального ложа.

4. Снижение поступления Са в клетки синоатриального и атриовентрикулярного узлов замедляет частоту спонтанных возбуждений нормального водителя ритма сердца, а также скорость атриовентрикулярного проведения. Большинство БКК угнетают эктопический автоматизм участка поврежденного миокарда.

5. Снижают агрегацию тромбоцитов и образование тромбоксана.

6. Ограничивают перекисное окисление липидов, что предупреждает образование свободных радикалов.

7. Проявляют антиатерогенные свойства; на ранних стадиях атеросклероза препятствуют образованию новых атеросклеротических бляшек; тормозят стенозирование коронарных артерий, подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

Противопоказания и побочные эффекты

Большинство антагонистов кальция запрещено пить в остром периоде инфаркта миокарда, если пренебречь эти противопоказанием, риск сердечной смерти сильно повышается. Также среди запретов на терапию значатся:

• предынфарктное состояние, стенокардия нестабильная;
• артериальная гипотония;
• тахикардия — для группы препаратов с нифедипином;
• брадикардия — для группы препаратов с верапамилом;
• острая сердечная недостаточность;
• возраст до 12-18 лет в зависимости от лекарственной группы и конкретного препарата;
• лактация, беременность;
• последние стадии почечной, печеночной недостаточности (запрет актуален не для всех лекарств).

Побочные действия есть у каждого средства, чаще всего они включают головную боль, жар, сильное падение давления. У ряда больных наблюдаются периферические отеки, развитие тахикардии. Многие лекарства при долгом приеме проявляют себя запорами, повышением печеночных проб, кожной сыпью. Циннаризин может усилить симптоматику болезни Паркинсона.

Фармакокинетика и фармакодинамика блокаторов кальциевых каналов

БКК активно связываются с белками и в разной степени подвергаются эффекту первого прохождения. Их биодоступность варьирует в широких пределах — от 20 до 90 % [2]. Данные о фармакокинетике БКК различных групп приведены в табл. 3.

Новые лекарственные формы (табл. 4) обеспечивают постоянную концентрацию препарата в крови и длительное действие. Фармакокинетика некоторых БКК зависит от возраста больных и сопутствующей патологии. Клиренс нифедипина, верапамила, дилтиазема, амлодипина и фелодипина может снижаться у лиц старших возрастных групп [5, 6].

Основные фармакологические эффекты БКК представлены в табл. 5. Все БКК уменьшают постнагрузку. Снижение системного сосудистого сопротивления и среднего давления в аорте после приема нифедипина выражено значительно больше, чем после верапамила и дилтиазема, и сопровождается существенным увеличением частоты сердечных сокращений. Соответственно степени уменьшения постнагрузки увеличиваются фракция изгнания, сердечный и ударный индекс левого желудочка.

БКК отчетливо улучшают диастолическую функцию левого желудочка, особенно связанную с ишемией миокарда [8]. Существует несколько гипотез, объясняющих предупреждение дисфункции левого желудочка у больных ИБС под влиянием верапамила и дилтиазема. Эти БКК могут уменьшать распространенность хронической ишемии миокарда, увеличивая коронарный кровоток за счет прямого влияния на гладкую мускулатуру сосудистой стенки или усиления коллатерального кровотока. Такой механизм наиболее вероятен у тех больных, у которых ишемия в большей степени связана с вазоконстрикторными реакциями сосудов, чем с фиксированной обструкцией.

Другим механизмом предупреждения ишемической дисфункции левого желудочка является улучшение фазы релаксации за счет уменьшения постнагрузки. Это приводит к снижению напряжения миокарда и уменьшению потребности его в кислороде. Наконец, прямой эффект БКК при улучшении диастолической функции может быть обеспечен за счет подавления сократительной активности миокарда и, таким образом, сохранения АТФ в сердечной мышце. Уменьшение потребности в АТФ прямо коррелирует со снижением тока кальция через медленные каналы в ранних стадиях ишемии миокарда. Такая возможность предполагается лишь для верапамила и дилтиазема, поскольку нифедипин увеличивает сократимость миокарда [35].

Следовательно, БКК обладают кардиопротекторным эффектом, который реализуется через улучшение перфузии миокарда, уменьшение потребности миокарда в кислороде, уменьшение образования свободных радикалов и перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция, что приводит к регрессированию гипертрофии и клинического повреждения миокарда левого желудочка.

Новые лекарственные средства из класса антагонистов кальция

Дилтиазем

К новым типам блокаторов ионов кальция, которые тоже можно назвать препаратами 3 поколения, относится дилтиазем. Он, как указывалось ранее, занимает положение: «верапамил – дилтиазем – нифедипин». С верапамилом он схож тем, что тоже «неравнодушен» к синусовому узлу и атриовентрикулярной проводимости, подавляя, хотя и в меньшей степени, их функцию. Подобно нифедипину, дилтиазем снижает артериальное давление, но делает это более мягко.

Дилтиазем назначают при ишемической болезни сердца, стенокардии Принцметала и разных вариантах гипертонии, причем, снижая только высокое давление (верхнее и нижнее). При нормальном АД препарат остается к сосудам безучастным, поэтому можно не опасаться чрезмерного падения давления и развития гипотонии. Сочетание данного лекарства с тиазидовыми диуретиками усиливает гипотензивные способности дилтиазема. Однако, невзирая на многочисленные достоинства нового средства, следует отметить и ряд противопоказаний к его применению:

1. Кардиогенный шок;
2. Признаки сердечной недостаточности;
3. Слабость синусового узла;
4. Нарушение АВ-проводимости;
5. Редкий пульс;
6. Беременность;
7. Период лактации.

Бепредил

Уникальной способностью блокировать медленные кальциевые и натриевые каналы обладает лекарственный препарат бепредил, который за счет этого может оказывать влияние как на сосудистую стенку, так и на проводящую систему сердца. Подобно верапамилу и дилтиазему, он воздействует на АВ-узел, однако в случае гипокалиемии, он способен привести к развитию желудочковой аритмии, поэтому при назначении бепредила эти качества учитываются, а уровень ионов магния и калия постоянно контролируется. Следует заметить, что данный препарат вообще требует особой осторожности, он не совмещается с тиазидовыми диуретиками, хинидином, соталолом, некоторыми антидепрессантами, поэтому самодеятельность пациентов грозит различными последствиями и будет абсолютно неуместной.

Форидон

К списку препаратов хотелось бы добавить оригинальное антиангинальное лекарственное средство, производимое в РФ, называемое форидоном, которое в адекватных дозах способно заменить нифедипин и дилтиазем.

Безопасность амлодипина

Следует подчеркнуть, что для назначения амлодипина нет абсолютных противопоказаний. БКК, особенно амлодипин, относятся к одному из наиболее хорошо изученных и безопасных препаратов сердечно-сосудистой группы. Не менее важным аспектом представляется метаболическая нейтральность амлодипина. Полученные за последние годы данные о большой частоте встречаемости метаболического синдрома, его роли в развитии атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений придают этой особенности действия амлодипина особое значение. Было показано, что при его длительном применении у больных АГ [11, 12] и стабильной стенокардией [16] количество новых случаев СД достоверно меньше, чем в группах больных, получавших диуретики, ББ или плацебо. По данным метаанализа [18], частота развития новых случаев СД 2 типа может быть уменьшена при назначении БРА / ингибиторов АПФ или БКК в сравнении с ББ и диуретиками (рис. 3). В исследовании ALLHAT с участием 33 357 пациентов с АГ частота развития новых случаев СД в течение 4 лет составила 8,1% в группе ингибитора АПФ лизиноприла, 9,8% в группе БКК амлодипина и 11,6% в группе тиазидного диуретика хлорталидона [11]. БКК также не оказывают неблагоприятного влияния на показатели липидного обмена по сравнению с ББ и диуретиками [12].

Роль амлодипина в контроле АД у пожилых пациентов (≥65 лет)

Установлено, что распространенность АГ увеличивается с возрастом, достигая у лиц >60 лет около 60%, а после 75 лет — около 75% [1]. Полученные в клинических исследованиях доказательства свидетельствуют о том, что антигипертензивная терапия и в пожилом возрасте способствует снижению риска сердечно-сосудистых событий и смертности [19–22] и, как правило, хорошо переносится. Тем не менее у пожилых больных чаще выявляются сопутствующие состояния и заболевания, в т. ч. нарушение функции почек, периферический атеросклероз сосудов, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и постуральная гипотензия, которые могут ухудшиться на фоне приема некоторых антигипертензивных препаратов. Пожилые пациенты также нередко принимают другие лекарственные препараты, которые могут отрицательно взаимодействовать с антигипертензивными средствами.

Как уже отмечалось ранее, лечение очень пожилых пациентов следует начинать с монотерапии [1, 2, 22]. Если показана комбинированная терапия, то ее всегда следует начинать с минимальных доз препаратов. Клиницисту необходимо учитывать, что не следует назначать таким пациентам петлевые диуретики и α-адреноблокаторы (если они не требуются по другим показаниям), поскольку их назначение ассоциировано с внезапными падениями и травмами [23, 24]. Необходимо также часто оценивать функцию почек для исключения нарастания уровня креатинина и снижения СКФ на фоне нарушения перфузии почек в результате снижения АД. При проведении терапии систолическое АД следует снижать до значений 130–139 мм рт. ст., а ДАД — до <80 мм рт. ст. при хорошей переносимости. БКК, в частности амлодипин, рекомендуются пожилым людям с АГ.

Производные фенилалкиламинов

Первая группа блокаторов кальциевых каналов – производные фенилалкиламинов или группа верапамила составляет небольшой список препаратов, где наиболее известным и часто употребляемым является сам верапамил (изоптин, финоптин).

Верапамил

Препарат способен оказывать действие не только на сосуды, но и сердечную мышцу, сокращая при этом частоту сокращений миокарда. Артериальное давление верапамил в обычных дозах снижает мало, поэтому применяют его для подавления проводимости по атриовентрикулярным путям и депрессии автоматизма в синусовом узле, то есть, в основном, данный механизм действия лекарственного средства используется при нарушении сердечного ритма (суправентрикулярная аритмия)

. В инъекционных растворах (внутривенное введение) препарат начинает действовать через 5 минут, поэтому его нередко применяют врачи скорой помощи.

Эффект таблеток изоптина и финоптина начинается часа через два, в связи с этим их назначают для приема в домашних условиях больным со стенокардией напряжения, при сочетанных формах стенокардии и суправентрикулярного нарушения ритма, но в случае стенокардии Принцметала верапамил относят к препаратам выбора. Подобные лекарственные средства больные себе не назначают, это – дело врача, который знает, что людям преклонного возраста доза верапамила должна быть уменьшена, поскольку у них снижена скорость метаболизма в печени. Кроме этого, препарат можно применять для коррекции артериального давления у беременных женщин или даже в качестве антиаритмического средства при тахикардии у плода.

Препараты второго поколения

Нашли свое применение в клинической практике и другие лекарственные средства группы верапамила, относящиеся к препаратам второго поколения:

1. Анипамил
   отличается более мощным (по сравнению с верапамилом) действием, которое продолжается около 1,5 суток. Препарат преимущественно влияет на сердечную мышцу и стенки сосудов, однако атриовентрикулярную проводимость не затрагивает.
2. Фалипамил
   избирательно действует в отношении синусового узла, практически не изменяет артериальное давление, поэтому, в основном, применяется в терапии наджелудочковых тахикардий, стенокардии покоя и напряжения.
3. Тиапамил
   по мощности уступает верапамилу в 10 раз, тканевая избирательность для него тоже не свойственно, но может значительно блокировать каналы ионов натрия, а поэтому хорошо себя зарекомендовал для лечения желудочковых аритмий.

Когда кальция становится слишком много?

Препараты данной группы (антагонисты кальция) специалисты называют, как кому нравится: блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БКК), блокаторами входа ионов кальция, антагонистами ионов кальция. Однако при чем тут кальций, почему его нельзя пускать в клетку, если он сокращает мышцы, в том числе, и сердечную, где расположены эти каналы, по какой причине столь велико к ним внимание и вообще – в чем суть механизма действия этих лекарственных средств?

Физиологическая активность свойственна исключительно ионизированному кальцию (Са++), то есть, не связанному с белками. В ионах Са очень нуждаются мышечные клетки, которые используют его для своего функционирования (сокращения), следовательно, чем больше этого элемента находится в клетках и тканях, тем большей силой сокращения они обладают. Но всегда ли это полезно? Чрезмерное накопление ионов кальция приводит к излишнему напряжению мышечных волокон и перегрузке, поэтому в клетке он должен находиться в неизменном количестве, иначе процессы, зависимые от этого элемента будут нарушены, потеряют свою периодичность и ритмичность.

схема перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция

Каждая клетка сама поддерживает концентрацию кальция (натрия, калия) на нужном уровне посредством каналов, расположенных в фосфолипидной мембране, отделяющей цитоплазму от межклеточного пространства. Задача каждого канала состоит в осуществлении контроля над прохождением в одном направлении (то ли внутрь клетки, то ли наружу) и распределением определенных ионов (в данном случае – кальция) в самой клетке или за ее пределами. Что касается кальция, то следует отметить его очень высокое стремление любым путем попасть внутрь клетки из межклеточного пространства. Следовательно, некоторые КК нужно заблокировать, чтобы они не пропускали пытающиеся войти в клетку излишние ионы кальция и таким образом защитили мышечные волокна от избыточного напряжения (механизм действия АК).

Для нормального функционирования кальциевых каналов, помимо Са++, необходимы катехоламины (адреналин и норадреналин), которые активируют КК, однако, в связи с этим, совместное применение антагонистов ионов кальция и β-блокаторов (за исключением препаратов, относящихся к группе нифедипина) нежелательно, поскольку возможно чрезмерное угнетение функции каналов. Кровеносные сосуды от этого не очень пострадают, а вот миокард, получив двойной эффект, может ответить развитием атриовентрикулярной блокады.

Существует несколько типов кальциевых каналов, однако механизм действия антагонистов ионов кальция направлен только на медленные КК (L-тип), которые содержат различные гладкомышечные ткани:

• Синоатриальные пути;
• Атриовентрикулярные пути;
• Волокна Пуркинье;
• Миофибриллы сердечной мышцы;
• Гладкая мускулатура кровеносных сосудов;
• Скелетная мускулатура.

Разумеется, там происходят сложные биохимические процессы, описание которых не является нашей задачей. Нам лишь стоит отметить, что:

Автоматизм сердечной мышцы поддерживается кальцием, который, находясь в клетках мышечных волокон сердца, запускает механизм его сокращения, поэтому изменение уровня ионов кальция неизбежно повлечет нарушение в работе сердца.

Ингибиторы АПФ

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) являются еще одним типом препаратов для лечения высокого кровяного давления и различных заболеваний сердца. Они расслабляют кровеносные сосуды и облегчают работу сердца. Ингибиторы АПФ блокируют ферменты, которые сужают кровеносные сосуды, что позволяет крови продвигаться по сосудам, не оказывая на них большого давления. Примеры ингибиторов АПФ включают Лизиноприл (Принивил, Зестрил), Эналаприл (Вазотек) и Беназеприл (Лотензин). Перечисленные выше препараты могут вызвать некоторые побочные эффекты, такие как кашель или раздражение кожи. Врачи иногда назначают ингибитор АПФ с блокатором кальциевых каналов.

Способности антагонистов кальция

Антагонисты кальциевых каналов представлены различными химическими соединениями, которые, помимо снижения артериального давления, имеют ряд других возможностей:

1. Они способны регулировать ритм сердечных сокращений, поэтому их нередко применяют в качестве антиаритмических лекарственных препаратов.
2. Замечено, что лекарственные средства данной фармацевтической группы положительно влияют на мозговой кровоток при атеросклеротическом процессе в сосудах головы и с такой целью используются для лечения больных после перенесенного инсульта.
3. Перекрывая путь ионизированному кальцию в клетки, эти препараты уменьшают механическое напряжение в миокарде и снижают его сократимость. Благодаря антиспастическому действию на стенки коронарных артерий, последние расширяются, что способствует увеличению кровообращения в сердце. Воздействие на периферические артериальные сосуды сводится к снижению верхнего (систолического) АД и, конечно, периферического сопротивления. Таким образом, в результате влияния данных фармацевтических средств потребность сердечной мышцы в кислороде снижается, а снабжение миокарда питательными веществами и, в первую очередь, кислородом – увеличивается.
4. Антагонисты кальция за счет торможения в клетках метаболизма Са++, угнетают агрегацию тромбоцитов, то есть, препятствуют образованию тромбов.
5. Препараты данной группы обладают антиатерогенными свойствами, снижают давление в легочной артерии и вызывают расширение бронхов, что делает возможным их применение не только в качестве гипотензивных средств.

Схема: механизм действия и возможности АК 1-2 поколений

Время приема антигипертензивных препаратов

Оптимальной схемой лечения пациентов с АГ является однократный прием антигипертензивных препаратов с приоритетом комбинированной терапии, что обеспечивает контроль АД в течение 24 ч, в т. ч. за счет повышения приверженности лечению. Однако остается открытым вопрос о наилучшем времени приема препаратов — утром или на ночь. Многоцентровое проспективное открытое исследование в 40 испанских центрах с включением 19 168 пациентов с АГ и различной коморбидностью (ожирение у 30%, СД у 24%, ХБП у 29%, анамнез сердечно-сосудистых событий у 10% пациентов) показало преимущества вечернего назначения антигипертензивной терапии [30]. В соответствии с протоколом пациенты принимали 1 и более антигипертензивных препаратов либо перед сном, либо вскоре после пробуждения. В среднем 53% пациентов получали БРА, ингибиторы АПФ — 24%, БКК — 43%, диуретики — 43%, ББ — 20%. Обращает на себя внимание высокая частота применения БКК, которые достоверно чаще назначались. Наиболее часто назначаемыми в виде монотерапии в обеих схемах лечения были БРА или ингибиторы АПФ и БКК (в основном амлодипин, 13% пациентов). Участники принимали в среднем 1,8 антигипертензивного препарата на 1 пациента [30].

За время наблюдения (медиана — 6,3 года) в группе пациентов, принимающих препараты перед сном, по сравнению с принимающими утром был достоверно более низкий показатель событий первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, коронарная реваскуляризация, сердечная недостаточность или инсульт) на 45% [0,55 (95% ДИ 0,50–0,61), p<0,001] и каждого из ее отдельных компонентов (p<0,001 во всех случаях), т. е. вероятность сердечно-сосудистой смерти снизилась на 56% [0,44 (0,34–0,56)], ИМ — на 34% [0,66 (0,52–0,84)], коронарной реваскуляризации — на 40% [0,60 (0,47–0,75)], сердечной недостаточности — на 42% [0,58 (0,49–0,70)], инсульта — на 49% [0,51 (0,41–0,63)] (рис. 4). В этой группе отмечалось улучшение функционального состояния почек и более благоприятный липидный профиль. Таким образом, в крупномасштабном сравнительном исследовании реальной клинической практики было показано, что назначение антигипертензивных препаратов перед сном безопасно и в большей степени снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с утренним приемом [30].

Противопоказания к назначению блокаторов кальциевых каналов

Абсолютные: беременность (первый триместр) и грудное вскармливание, артериальная гипотензия (САД ниже 90 мм рт.ст.), острый инфаркт миокарда (первые 1–2 недели), систолическая дисфункция левого желудочка (клинические и рентгенологические признаки застоя в легких, фракция выброса левого желудочка менее 35–40 %), тяжелый аортальный стеноз, синдром слабости синусового узла, АВ-блокада II–III ст., фибрилляция предсердий при синдроме WPW с антероградным проведением по дополнительным путям, геморрагический инсульт у больных с подозрением на нарушение гемостаза.

Относительные: 1) для групп верапамила и дилтиазема — беременность (поздние сроки), цирроз печени, синусовая брадикардия (меньше 50 уд/мин), комбинация с β-адреноблокаторами (особенно при в/в введении), амиодароном, хинидином, дизопирамидом, этацизином, пропафеноном, празозином, магния сульфатом и др; 2) дигидропиридиновых — беременность (поздние сроки), цирроз печени, нестабильная стенокардия, гипертрофическая кардиомиопатия с выраженной обструкцией, комбинация с празозином, нитратами, магния сульфатом и др.