Инструкция по применению РОЗУКАРД® (ROSUCARD®)
Нарушение функции почек
Протеинурия, обнаруженная с помощью тест-полоски и, в основном, канальцевая по генезу, наблюдалась у пациентов, получавших розувастатин в более высоких дозах, а именно 40 мг. Протеинурия не является предвестником развития острой или прогрессирующей почечной недостаточности. Частота серьезных нарушений функции почек, выявленных в постмаркетинговых исследованиях, была выше при дозе 40 мг. Оценка функции почек должна проводиться при рутинном обследовании пациентов, получающих препарат в дозе 40 мг.
Нарушения опорно-двигательного аппарата
У пациентов, получавших розувастатин в любых дозах, в особенности в дозах более 20 мг, наблюдались такие побочные эффекты со стороны опорно-двигательного аппарата, как миалгия, миопатия и, реже, рабдомиолиз. Редкие случаи рабдомиолиза наблюдались у пациентов, получавших эзетимиб в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие этих препаратов и следует с осторожностью относиться к их совместному применению. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, сообщения о случаях развития рабдомиолиза при применении розувастатина в постмаркетинговый период были в основном связаны с приемом 40 мг розувастатина.
Контроль креатинфосфокиназы (КФК)
Уровень КФК не следует измерять после тяжелых физических нагрузок или при наличии другой причины повышения уровня КФК, т.к. это может привести к неверным результатам. Если исходный уровень КФК значительно повышен (в 5 раз больше ВГН), должен быть проведен повторный анализ в течение 5-7 дней. Если при повторном анализе подтверждается превышение 5-кратного нормального уровня КФК, лечение не может быть начато.
До начала лечения
Назначение розувастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, с осторожностью показано пациентам с предрасполагающими факторами к развитию миопатии/рабдомиолиза. Такими факторами служат:
- почечная недостаточность;
- гипотиреоз;
- мышечные расстройства в анамнезе пациента или семейном анамнезе;
- оказание токсического действия на мускулатуру ранее при приеме другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или фибрата;
- алкогольная зависимость;
- возраст старше 70 лет;
- ситуации, при которых возможно увеличение плазменных концентраций;
- совместное применение с фибратами.
У таких пациентов риск терапии должен быть сопоставлен с предполагаемым эффектом, рекомендовано стационарное наблюдение. Если исходный уровень КФК превышает 5-кратный нормальный уровень КФК, лечение не может быть начато.
Во время лечения
Пациентам рекомендуется немедленно сообщать о необъяснимых болях в мышцах, вялости или слабости, особенно если это сопровождается недомоганием или лихорадкой. У этих пациентов должны быть измерены уровни КФК. Лечение должно быть прекращено, если уровень КФК превышает 5-кратный нормальный уровень КФК или если побочные эффекты со стороны мышечной системы значительны и вызывают каждодневное недомогание (даже если уровни КФК превышает 5-кратный нормальный уровень КФК). Если симптомы прекращаются и уровни КФК приходят в норму, терапия розувастатином может быть возобновлена или другой ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы в наименьшей дозе может быть назначен при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль уровня КФК у пациентов без перечисленных симптомов не является необходимым.
В клинических испытаниях не было получено доказательств увеличения побочных эффектов со стороны опорно-двигательного аппарата в небольшой группе пациентов, получавших розувастатин в сочетании с другими препаратами. Однако, наблюдалось увеличение количества случаев возникновения миозита и миопатии у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с фибратами, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, противогрибковые препараты группы азолов, ингибиторы протеазы и макролиды. Применение гемфиброзила в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличивает риск развития миопатии. Таким образом, не рекомендуется совместное применение розувастатина с гемфиброзилом. При совместном применении розувастатина с фибратами или ниацином существуют возможные риски развития побочных эффектов, которые должны учитываться при назначении подобных комбинаций. Применение розувастатина в дозе 40 мг противопоказано при совместном использовании с фибратами. Розувастатин нельзя назначать пациентам с острыми состояниями, способствующими развитию миопатии или с предрасположенностью к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, сепсис, гипотензия, хирургические вмешательства, травма, метаболические, эндокринные и электролитные расстройства; или неконтролируемые судороги).
Побочное воздействие на печень
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин должен быть использован с осторожностью у пациентов, потребляющих чрезмерное количество алкоголя или имеющих в анамнезе заболевание печени. Рекомендовано проведение исследования функции печени перед началом лечения и в течение первых 3 месяцев. В тех случаях, когда содержание трансаминаз превышает ВГН в 3 раза, лечение отменяют. Вероятность воздействия на печень (в основном в виде увеличения уровня трансаминаз) выше при дозе 40 мг.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, лечение начинают с компенсации основного заболевания (до начала терапии розувастатином).
Расовая принадлежность
Исследования фармакокинетики показали, что на представителей монголоидной расы препарат действует сильнее, чем на представителей европеоидной расы.
Ингибиторы протеаз
Не рекомендуется совместное применение с ингибиторами протеаз.
Хронические заболевания легких с поражением соединительной ткани
В исключительных случаях при использовании некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об интерстициальных заболеваниях легких. Также могут наблюдаться затруднение дыхания, сухой кашель и общее ухудшение здоровья (усталость, снижение массы тела и жар). При подозрении на интерстициальное заболевание легких терапию статинами следует отменить.
Сахарный диабет
Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины способны повышать уровень глюкозы в крови, и у пациентов с предрасположенностью к сахарному диабету, могут приводить к уровню гипергликемии, при котором целесообразно назначать лечение сахарного диабета. Однако польза лечения статинами превышает данный риск, и, следовательно, прекращение терапии статинами не требуется. Пациенты группы риска (уровень глюкозы натощак — 5.6-6.9 ммоль/л, ИМТ>30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертония) должны находится под тщательным клиническим и биохимическим наблюдением в соответствие с национальными требованиями. В проведенном клиническом исследовании общая частота сообщений о развитии сахарного диабета составила 2.8% в группе розувастатина и 2.3% — в группе плацебо, в основном у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5.6 до 6.9 ммоль/л.
Дети
Оценка линейного роста (высота), массы тела, ИМТ (индекс массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по шкале Таннера у детей в возрасте от 10 до 17 лет, принимающих розувастатин, ограничивается периодом в 1 год. После 52 недель исследования не обнаружено влияние лечения розувастатином на рост, вес, ИМТ или половое созревание. Клинический опыт применения препарата у детей и подростков ограничен, и долгосрочное влияние розувастатина (более 1 года) на половое созревание неизвестно.
В ходе клинических испытаний у детей и подростков, принимающих розувастатин в течение 52 недель, уровень КФК был повышен (>10-кратного превышения ВГН), мышечные симптомы после тренировки или после увеличения физической активности наблюдаются чаще, по сравнению с наблюдениями в ходе клинических испытаний у взрослых.
Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому прием розувастатина противопоказан пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования влияния розувастатина на способность к вождению автотранспортного средства и управлению механическими средствами не проводились. Однако учитывая фармакодинамические характеристики препарата, при управлении транспортными или другими механическими средствами следует соблюдать осторожность (во время лечения розувастатином может возникать головокружение).
Показания к применению Розукарда
Показания к применению Розукарда следующие:
- первичная гиперхолестеринемия или смешанная дислипидемия – препарат используется в как дополнение к диете, если одно только диетическое питание оказывается недостаточным;
- необходимость замедления развития атеросклероза — препарат используется как дополнение к диете как часть лечения, чтобы уменьшить уровень общего холестерина и ХС ЛПНП до нормальных показателей;
- семейная гомозиготная гиперхолестеринемия — препарат используется как дополнение к диете или как составляющая липидснижающей терапии;
- необходимость профилактики осложнений в функционировании сердечно-сосудистой системы при повышенном риске появления атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания – препарат используется как часть терапии.
Фармакокинетика
Всасывание. Cmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема препарата. Абсолютная биодоступность — примерно 20%.
Распределение. Проникает через плацентарный барьер. Розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза ХС и метаболизма ХС-ЛПНП. Vd — 134 л. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90%.
Метаболизм. Биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), являясь непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450.
Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9.
Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты.
N-дисметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.
Выведение. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть — почками. T1/2 — примерно 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%).
Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный переносчик — полипептид, транспортирующий органический анион ОАТР1В1, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации.
Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью плазменная концентрация розувастатина или N-дисметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови выше в 3 раза, а N-дисметилрозувастатина — в 9 раз, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность. У пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличение T1/2 розувастатина; у больных с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено удлинение T1/2 в 2 раза. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени отсутствует.
Пол и возраст не оказывают клинически значимое влияние на фармакокинетику розувастатина.
Этнические группы. Фармакокинетические параметры розувастатина зависят от расовой принадлежности: AUC у представителей монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) в 2 раза выше, чем у представителей европеоидной расы. У индийцев среднее значение AUC и Cmax увеличено в 1,3 раза.
Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатин связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521TT и ABCG2 с.421СС.
Взаимодействие
Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными белками, в частности, с ОАТР1В1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. таблицу 3 и «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Фузидовая кислота: конкретных исследований по изучению лекарственного взаимодействия фузидовой кислоты и розувастатина не проводилось, но были отмечены отдельные сообщения о случаях рабдомиолиза.
Антагонисты витамина К: начало терапии или увеличение дозы препарата Розукард® у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например варфарин), может приводить к увеличению МНО.
Отмена или снижение дозы препарата Розукард® может приводить к уменьшению МНО. В таких случаях рекомендуется контроль МНО.
Одновременное применение розувастатина и циклоспорина не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина, однако усиливается эффект розувастатина (замедляется его выведение, увеличивается AUC в 7 раз, Cmax — в 11 раз).
Эритромицин усиливает моторику кишечника, что приводит к снижению эффекта розувастатина (AUC уменьшается на 20% и Cmax — на 30%).
У пациентов, получающих антагонисты витамина К (например варфарин) рекомендуется мониторинг МНО, поскольку начало терапии розувастатином или повышение дозы препарата может приводить к увеличению, а отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к его уменьшению.
Гемфиброзил усиливает эффект розувастатина (увеличивает Cmax и AUC в 2 раза).
Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина.
Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26 и 34% соответственно, что следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и гормонозаместительной терапии отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичный эффект и при использовании данного сочетания.
Результаты исследований показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома P450. Розувастатин является непрофильным субстратом для этих изоферментов. Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия с такими препаратами, как флуконазол, кетоконазол и итраконазол, связанных метаболизмом системой цитохрома Р450.
Не отмечается клинически значимого взаимодействия розувастатина с дигоксином или фенофибратом.
Гемфиброзил, другие фибраты и гиполипидемические дозы никотиновой кислоты (не <1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Возможно, в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при использовании в качестве монотерапии.
Совместное применение розувастатина и эзетимиба не привело к изменениям AUC или Cmax обоих лекарственных препаратов.
Применение ингибиторов протеазы ВИЧ с розувастатином может привести к значительному усилению эффекта розувастатина. Фармакокинетическое исследование совместного применения здоровыми добровольцами 20 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) показало приблизительно 2- и 5-кратное увеличение AUC0–24 и Cmax соответственно. Таким образом, у пациентов, инфицированных ВИЧ, совместное назначение розувастатина с ингибиторами протеазы ВИЧ не рекомендуется.
Фармакодинамика
Гиполипидемическое средство из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы — фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник холестерина (ХС).
Увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза ЛПОНП, уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации ХС-ЛПНП, ХС-нелипопротеинов высокой плотности (ХС-неЛПВП), ХС-ЛПОНП, общего ХС, триглицеридов (ТГ), ТГ-ЛПОНП, аполипопротеина В (АпоВ), снижает соотношения ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ/аполипопротеина A-1 (АпоА-I), повышает концентрации ХС-ЛПВП и АпоA-I.
Гиполипидемическое действие прямо пропорционально величине назначенной дозы.
Терапевтический эффект появляется в течение 1 нед после начала терапии, через 2 нед достигает 90% от максимального, к 4-й нед достигает максимума и после этого остается постоянным.
Эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии (вне зависимости от расы, пола или возраста), в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией. У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIa и IIb типа (классификация по Фредриксону) со средней исходной концентрацией ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин в дозе 20–80 мг/сут, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 нед терапии), отмечалось снижение концентрации ХС-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигалась концентрация ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих препарат в дозе 20 и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22%.
У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 до 40 мг 1 раз в сутки в течение 6 нед, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови.
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом (в отношении снижения концентрации ТГ и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут) (в отношении снижения концентрации ХС-ЛПВП).
В исследовании METEOR терапия розувастатином значительно замедляла скорость прогрессирования максимальной толщины комплекса «интима-медиа» (ТКИМ) для 12 сегментов сонной артерии по сравнению с плацебо. По сравнению с исходными значениями в группе розувастатина было отмечено уменьшение максимального значения ТКИМ на 0,0014 мм/год по сравнению с увеличением этого показателя на 0,0131 мм/год в группе плацебо. До настоящего времени прямой зависимости между уменьшением ТКИМ и снижением риска сердечно-сосудистых событий продемонстрировано не было.
Результаты проведенного исследования JUPITER показали, что розувастатин существенно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений со снижением относительного риска на 44%. Эффективность терапии была отмечена через 6 первых мес применения препарата. Отмечено статистически значимое снижение на 48% комбинированного критерия, включавшего смерть от сердечно-сосудистых причин, инсульт и инфаркт миокарда, уменьшение на 54% возникновения фатального или нефатального инфаркта миокарда и на 48% — фатального или нефатального инсульта. Общая смертность снизилась на 20% в группе розувастатина. Профиль безопасности у пациентов, принимавших розувастатин в дозе 20 мг, был, в целом, схож с профилем безопасности в группе плацебо.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение препарата Розукард® у женщин репродуктивного возраста возможно только в случае применения надежных методов контрацепции и если пациентка информирована о возможном риске лечения для плода.
Поскольку ХС и вещества, синтезируемые из ХС, важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата во время беременности.
Розукард® противопоказан при беременности и в период лактации. В случае диагностирования беременности в процессе терапии прием препарата Розукард® должен быть немедленно прекращен, а пациентка предупреждена о потенциальном риске для плода.
При необходимости применения препарата в период лактации, учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
