Фармакологическое действие
Бронхолитическое средство, производное метилксантина; ингибирует фосфодиэстеразу, увеличивает накопление в тканях циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), блокирует аденозиновые (пуриновые) рецепторы; снижает поступление ионов кальция через каналы клеточных мембран, уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры.
Расслабляет мускулатуру бронхов, стимулирует дыхательный центр и улучшает альвеолярную вентиляцию, что в конечном итоге приводит к снижению тяжести и частоты эпизодов апноэ.
Оказывает стимулирующее влияние на деятельность сердца, увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, повышает коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде. Снижает тонус кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек). Оказывает периферическое венодилатирующее действие, уменьшает легочное сосудистое сопротивление, понижает давление в «малом» круге кровообращения. Увеличивает почечный кровоток, оказывает умеренный диуретический эффект. Расширяет внепеченочные желчные пути.
Стабилизирует мембраны тучных клеток, тормозит высвобождение медиаторов аллергических реакций.
Тормозит агрегацию тромбоцитов (подавляет фактор активации тромбоцитов и простагландинов E2 альфа), повышает устойчивость эритроцитов к деформации (улучшает реологические свойства крови), уменьшает тромбообразование и нормализует микроциркуляцию.
Обладает токолитическим действием, повышает кислотность желудочного сока. При использовании в больших дозах обладает эпилептогенным действием.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Механизм действия аминофиллина (по латыни — аminophylline) связан с его способностью блокировать пуриновые (аденозиновые) рецепторы А2-типа гладкомышечных клеток бронхов, увеличивать накопление в тканях циклического АМФ, подавлять ФДЭ, снижать поступление ионов Са через каналы плазмалемм (клеточных мембран), уменьшать сократительную активность гладких мышц.
Эффекты препарата проявляются в виде:
- расслабления мускулатуры бронхов;
- стимуляции сокращений диафрагмы;
- увеличения мукоцилиарного клиренса;
- улучшения функции межреберных и дыхательных мышц;
- стимуляции дыхательного центра и повышения его чувствительности к СО2;
- улучшения альвеолярной вентиляции.
Все это способствует уменьшению выраженности и снижению частоты эпизодов остановки дыхательных движений (апноэ).
Нормализуя дыхание, обеспечивает лучшее насыщение крови кислородом и способствует снижению концентрации СО2. Стимулирует деятельность сердечной мышцы, увеличивает число и силу ее сокращений, улучшает циркуляцию крови по кровеносным сосудам сердца и повышает потребность миокарда в кислороде.
Снижает напряжение сосудистых стенок, способствует расширению периферических сосудов, уменьшению сосудистого сопротивления в легких, снижению давления в малом (легочном) круге кровообращения.
Является диуретиком умеренной силы действия, увеличивает объем кровотока в почках, способствует расширению желчных протоков, подавляет агрегацию тромбоцитов, повышает резистентность эритроцитов к деформации (улучшает реологию крови), нормализует микроциркуляцию и уменьшает тромбообразование.
Снижает возбудимость и сократимость миометрия (токолитический эффект), в высоких дозах оказывает эпилептогенное действие.
Абсорбция из ЖКТ при приеме внутрь быстрая. Пища не изменяет ее величину, однако снижает скорость. Степень всасывания зависит также от дозы: чем она выше, тем медленнее всасывается аминофиллин.
У здорового взрослого человека около 60% принятой дозы аминофиллина связывается с плазменными белками, у больного циррозом печени — порядка 35%, у младенцев в период новорожденности — 36%.
ТСмах для обычных таблеток — 60-120 минут.
В печени часть принятой дозы аминофиллина биотрансформируется в кофеин. Т1/2 кофеина у детей до 3 лет длиннее, чем у взрослых. Концентрация вещества у ребенка может достигать 30% от концентрации аминофиллина.
У пациентов старше трехлетнего возраста феномен кумуляции кофеина не наблюдается.
На показатель Т1/2 влияют сопутствующие заболевания и возраст пациента. У детей в возрасте до полугода, а также у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью, ХОБЛ и легочным сердцем он составляет более 24 часов, у детей старше полугодовалого возраста — 3,7, у не страдающих астмой взрослых — 8,7, у людей, выкуривающих более 20 сигарет в день, — 4-5 часов. После отказа от курения на нормализацию фармакокинетики препарата уходит не менее 3 месяцев.
Элиминируется почками, в чистом виде у взрослых выводится около 10%, а детей — около половины принятой дозы аминофиллина.
Фармакокинетика
Биодоступность и кинетика всасывания зависят от лекарственной формы препарата. Биодоступность для жидких лекарственных форм — 90-100%. Время достижения максимальной концентрации препарата в плазме при внутривенном введении 0,3 г — 15 мин, величина максимальной концентрации препарата в крови — 7 мкг/мл. Объем распределения находится в диапазоне 0,3-0,7 л/кг (30-70% от «идеальной» массы тела), в среднем 0.45 л/кг. Связь с белками плазмы у взрослых — 60%, у новорожденных — 36%, у больных циррозом печени — 36%. Проникает в грудное молоко (10% от принятой дозы), через плацентарный барьер (концентрация в сыворотке крови плода несколько выше, чем в сыворотке матери).
Бронходилатирующие свойства аминофиллин проявляет в концентрациях 10-20 мкг/мл. Концентрация свыше 20 мг/мл является токсической. Возбуждающий эффект на дыхательный центр реализуется при более низком содержании препарата в крови — 5-10 мкг/мл.
Метаболизируется при физиологических значениях pH с высвобождением свободного теофиллина, который далее подвергается метаболизму в печени при участии нескольких изоферментов цитохрома P450. В результате образуются 1,3-диметилмочевая кислота (45-55%), которая обладает фармакологической активностью, но уступает теофиллину в 1-5 раз. Кофеин является активным метаболитом и образуется в небольших количествах, за исключением недоношенных новорожденных и детей младше 6 мес., у которых вследствие чрезвычайно длительного периода полувыведения кофеина возникает его существенное накопление в организме (до 30% от такового для аминофиллина).
У детей старше 3 лет и у взрослых феномен кумуляции кофеина отсутствует.
Период полувыведения у новорожденных и детей до 6 мес — более 24 ч; у детей старше 6 мес. — 3,7 ч; у взрослых — 8,7 ч; у «курильщиков» (20-40 сигарет в сутки) — 4-5 ч (после отказа от курения нормализация фармакокинетики через 3-4 мес.); у взрослых с хронической обструктивной болезнью лёгких, «легочным» сердцем и легочно-сердечной недостаточностью — свыше 24 ч. Выводится почками. У новорожденных около 50% теофиллина выводится с мочой в неизмененном виде против 10% у взрослых, что связано с недостаточной активностью ферментов печени.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к препарату (в т.ч. к др. производным ксантина: кофеин, пентоксифиллин, теобромин), выраженная артериальная гипотензия или гипертензия, пароксизмальная тахикардия, экстрасистолия, инфаркт миокарда с нарушениями сердечного ритма, эпилепсия, повышенная судорожная готовность, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тиреотоксикоз, отек легких, тяжелая коронарная недостаточность, печеночная и/или почечная недостаточность, геморрагический инсульт, кровоизлияние в сетчатку глаза, кровотечение в недавнем анамнезе.
С осторожностью
Тяжелая коронарная недостаточность (острая фаза инфаркта миокарда, стенокардия), распространенный атеросклероз сосудов, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, частая желудочковая экстрасистолия, повышенная судорожная готовность, печеночная и/или почечная недостаточность, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки (в анамнезе), кровотечение из желудочно-кишечного тракта в недавнем анамнезе, неконтролируемый гипотиреоз (возможность кумуляции) или тиреотоксикоз, длительная гипертермия, гастроэзофагеальный рефлюкс, гипертрофия предстательной железы, детский возраст до 14 лет, пожилой возраст (старше 55 лет).
С осторожностью назначают одновременно с антикоагулянтами, с другими производными теофиллина и пурина.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
При необходимости назначения препарата в период беременности следует сопоставить
предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода.
При необходимости применения препарата в период лактации кормление грудью следует прекратить.
Новорожденные, матери которых во время беременности (особенно III триместр) получали аминофиллин, нуждаются в медицинском наблюдении для контроля возможных симптомов интоксикации метилксантинами.
Противопоказания на раствор и таблетки Эуфиллин
Противопоказания к применению таблеток:
- непереносимость аминофиллина или любых других производных ксантина;
- инфаркт миокарда (ИМ) в острой стадии;
- гипертрофическая кардиомиопатия с обструкцией;
- тахиаритмия;
- обострение симптомов язы желудка/12-типерстной кишки;
- тяжелые функциональные нарушения деятельности почек/печени;
- эпилепсия;
- гипертиреоз.
В педиатрии не назначается детям моложе шестилетнего возраста, а также в комбинации с «федрином.
Инъекционное введение препарата противопоказано при:
- гиперчувствительности в аминофиллину и другим производным ксантина;
- ИМ в острой стадии;
- стенокардии;
- ОСН;
- экстрасистолии;
- пароксизмальной тахикардии;
- тяжелой артериальной гипотензии/гипертензии;
- отеке легких;
- атеросклерозе сосудов;
- геморрагическом инсульте;
- наличии указания на любое спонтанное кровотечение в анамнезе;
- кровоизлиянии в ткань сетчатки глаза;
- язвенной болезни в стадии обострения;
- эпилепсии;
- повышенном пороге судорожной готовности;
- гастроэзофагеальном рефлюксе (ГЭР);
- неконтролируемом гипотиреозе;
- тиреотоксикозе;
- гипертиреозе;
- порфирии;
- сепсисе;
- дисфункции почек и/или печени.
Из-за вероятности побочных эффектов не рекомендуется применять раствор у детей в возрасте до 14-ти лет. Детям до трех лет противопоказано вводить Эуфиллин внутривенно, у детей старше трехлетнего возраста лекарство может применяться по жизненным показаниям и не более 14 дней.
Особые указания
Соблюдать осторожность при употреблении больших количеств кофеинсодержащих продуктов или напитков в период лечения.
Пожилым пациентам рекомендуется снизить дозу препарата из-за замедленного выведения его из организма.
Курящим пациентам рекомендуется увеличить дозу в связи с ускоренным выведением препарата из организма.
Перед применением раствор препарата необходимо нагреть до температуры тела.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Эуфиллин при беременности
Производитель в инструкции на Эуфиллин предупреждает, что применение раствора/таблеток при беременности может стать причиной создания потенциально угрожающих здоровью плода/новорожденного концентраций аминофиллина и кофеина.
Дети, чьи матери во время беременности (в особенности в третьем ее триместре) получали препарат, в период новорожденности должны находиться под медицинским наблюдением для контроля возможных симптомов интоксикации метильными производными ксантинами.
Назначение Эуфиллина при беременности и лактации возможно только по экстремальным жизненным показаниям и требует оценки возможных рисков для плода/ребенка.
Для чего при беременности может быть назначен Эуфиллин?
Гинекологи рекомендуют применение Эуфиллина при отеках при беременности, при плацентарной недостаточности, в комплексной терапии гестозов, а также при других состояниях, требующих неотложного применения этого лекарства из-за угрозы жизни матери.
Четкой схемы лечения Эуфиллином в период беременности не существует, поскольку в инструкции производителя беременность отмечена как одно из противопоказаний к применению. Все назначения врач делает в зависимости от состояния конкретной пациентки.
Отзывы об Эуфиллине при беременности позволяют сделать вывод, что лекарство далеко не безобидно (некоторые женщины говорят, что после капельницы ощущали сильное сердцебиение, слабость и головокружение), однако многим именно оно помогает прийти в норму.
Способ применения и дозы
В вену взрослым вводят медленно (в течение 4-6 минут) по 5-10 мл раствора с концентрацией 24 мг/мл (0,12-0,24 г), который предварительно разводят в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида. При появлении сердцебиения, головокружения, тошноты скорость введения замедляют или переходят на капельное введение, для чего 10-20 мл раствора с концентрацией 24 мг/мл (0,24-0,48 г) разводят в 100-150 мл изотонического раствора натрия хлорида; вводят со скоростью 30-50 капель в минуту. Парентерально вводят эуфиллин до 3 раз в сутки, не более 14 дней.
Высшие дозы эуфиллина для взрослых в вену: разовая — 0,25 г, суточная — 0,5 г.
Детям до 14 лет препарат рекомендуется применять с осторожностью из-за возможных побочных эффектов.
Однако, при необходимости детям вводят эуфиллин внутривенно из расчета разовой дозы 2-3 мг/кг предпочтительно капельно.
Высшие дозы для детей внутривенно: разовая — 3 мг/кг, суточная — в возрасте до 3 мес. -0,03-0,06 г,
от 4 до 12 мес. — 0,06-0,09 г,
с 2 до 3 лет — 0,09-0,12 г,
от 4 до 7 лет — 0,12-0,24 г,
от 8 до 18 лет — 0,25-0,5 г.
Побочное действие
Со стороны нервной системы:
головокружение, головная боль, бессонница, возбуждение, тревога, раздражительность, тремор, судороги.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
: ощущение сердцебиения, тахикардия (в т.ч. у плода при приеме беременной в III триместре), аритмии, снижение артериального давления, кардиалгия, увеличение частоты приступов стенокардии.
Со стороны пищеварительной системы:
гастралгия, тошнота, рвота, гастроэзофагеальный рефлюкс, изжога, обострение язвенной болезни, диарея, при длительном приеме — снижение аппетита.
Аллергические реакции
: кожная сыпь, зуд кожи, лихорадка, эксфолиативный дерматит.
Прочие:
боль в груди, тахипноэ, ощущение “приливов” к лицу, альбуминурия, гематурия, гипогликемия, усиление диуреза, повышенное потоотделение.
Побочные эффекты уменьшаются при снижении дозы препарата.
Местные реакции:
уплотнение, гиперемия, болезненность в месте введения.
Передозировка (интоксикация препаратом)
Симптомы: снижение аппетита, гастралгия, диарея, тошнота, рвота (в т.ч. с кровью), желудочно-кишечное кровотечение, тахипноэ, гиперемия кожи лица, тахикардия, желудочковые аритмии, бессонница, двигательное возбуждение, тревога, светобоязнь, тремор, судороги. При тяжелом отравлении могут развиться эпилептоидные припадки (особенно у детей без возникновения каких-либо предвестников), гипоксия, метаболический ацидоз, гипергликемия, гипокалиемия, снижение артериального давления, некроз скелетных мышц, спутанность сознания, почечная недостаточность с миоглобинурией.
Лечение: отмена препарата, форсированный диурез, гемосорбция, плазмосорбция, гемодиализ, симптоматическая терапия. При возникновении судорог поддерживать проходимость дыхательных путей и проводить оксигенотерапию. Для купирования судорог — внутривенно диазепам, 0,1-0,3 мг/кг (но не более 10 мг). При сильной тошноте и рвоте — метоклопрамид или ондансетрон (внутривенно).
Инструкция по применению ЭУФИЛЛИН (EUPHYLLINE) р-р
Аминофиллин имеет узкий терапевтический индекс. Токсичность Теофиллина, скорее всего, возникает при сывороточных концентрациях, превышающих 20 мкг/мл, и становится все более тяжелой на высоких сывороточных концентрациях.
Дозы более 3 г могут быть серьезными у взрослых (40 мг/кг у ребенка). Смертельная доза может составлять всего лишь 4.5 г у взрослых (60 мг/кг у ребенка), но, как правило, она выше.
Гибель у взрослых может произойти при введении Аминофиллина в/в в больших дозах у пациентов с почечной, печеночной недостаточностью или с сердечно-сосудистыми осложнениями, или если инъекция была сделана быстро.
Симптомы:
тахикардия, в отсутствии гипоксии, лихорадки или при совместном введении симпатомиметических препаратов, может быть признаком токсичности теофиллина.
Желудочно-кишечные симптомы:
анорексия, тошнота, рвота, диарея, рвота кровью.
Неврологические симптомы:
беспокойство, бессонница, раздражительность, головная боль, возбуждение, галлюцинации, сильная жажда, небольшое повышение температуры, расширение зрачков и шум в ушах. Судороги могут возникать даже без предшествующих симптомов токсичности и часто приводят к смерти. Кома может развиться в очень тяжелых случаях.
Сердечно-сосудистые симптомы:
сердцебиение, аритмии, артериальная гипотензия, наджелудочковая и желудочковая аритмия.
Метаболические симптомы:
гипокалиемия может развиваться быстро и может быть серьезной. Гипергликемия, альбуминурия, гипертермия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкальциемия, респираторный алкалоз, метаболический ацидоз и рабдомиолиз также могут произойти.
Лечение:
лечение передозировки является поддерживающим и симптоматическим.
Сывороточные уровни теофиллина и калия должны быть проверены. Повторное пероральное введение активированного угля способствует устранению теофиллина из организма даже после внутривенного введения. Может потребоваться агрессивная противорвотная терапия, чтобы было возможно пероральное введение активированного угля.
Судороги могут быть купированы в/в введением диазепама 0.1-0.3 мг/кг до 10 мг/кг. Восстановление баланса жидкости и электролитов является необходимым. Гипокалиемия должна быть исправлена путем в/в инфузии хлорида калия. Может потребоваться седация диазепамом у возбужденных пациентов.
Пропранолол может вводиться в/в для реверса тахикардии, гипокалиемии и гипергликемии при условии, что пациент не страдает от астмы.
В общем, теофиллин метаболизируется быстро и гемодиадиз не является оправданным. У больных с застойной сердечной недостаточностью или заболеваниями печени, гемодиализ может увеличить клиренс теофиллина в 2 раза.
Гемосорбцию следует рассматривать, если:
- кишечная непроходимость мешает введению нескольких доз активированного угля:
- плазменные концентрации теофиллина >80 мг/л (острые) или >60 мг/л (хронические). У пожилых людей гемосорбция должна быть рассмотрена при концентрации теофиллина >40 мг/л. Клинические признаки, а не концентрация теофиллина, являются лучшим руководством для лечения.
Взаимодействие с другими лекарствами
Эфедрин и кофеин усиливают действие препарата.
Фармацевтически несовместим с растворами кислот.
Повышает вероятность развития побочных эффектов глюкокортикостероидов, минерало-кортикостероидов (гипернатриемия), средств для общей анестезии (возрастает риск возникновения желудочковых аритмий), средств, возбуждающих центральную нервную систему (увеличивает нейротоксичность).
Противодиарейные препараты и энтеросорбенты снижают всасывание аминофиллина.
Рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, изониазид, карбамазепин, сульфинпиразон,
аминоглутетимид, пероральные эстрогенсодержащие контрацептивы и морацизин, являясь индукторами микросомального окисления, повышают клиренс аминофиллина, что может потребовать увеличения его дозы.
При одновременном применении с антибиотиками группы макролидов, линкомицином, аллопуринолом, циметидином, изопреналином, эноксацином, небольшими дозами этанола, дисульфирамом, фторхинолонами, рекомбинантным интерфероном альфа, метотрексатом, мексилетином, пропафеноном, тиабендазолом, тиклопидином, верапамилом и при вакцинации против гриппа интенсивность действия аминофиллина может увеличиваться, что может потребовать снижения его дозы.
Усиливает действие бета-адреностимуляторов и диуретиков (в т.ч. за счет увеличения клубочковой фильтрации), снижает эффективность препаратов лития и бета-адреноблокаторов.
Совместим со спазмолитиками, не применяют совместно с другими производными ксантина.
С осторожностью назначают одновременно с антикоагулянтами, с другими производными теофиллина или пурина.
