Альфафетопротеин: онкомаркер

Общие сведения

Онкомаркеры – специфические элементы, которые появляются в биологических жидкостях человека на фоне развития добро- и злокачественных процессов. Среди них могут быть гормоны и ферменты, но наиболее часто встречаются белки, например, альфа-фетопротеин (АФП).

АФП производится клетками плодного яйца в организме беременной женщины, но также может обнаруживаться у ребенка или мужчины. Он указывает на вероятность развития злокачественного процесса и позволяет диагностировать рак на ранней стадии. Также исследование крови на АФП способствует оценке эффективности противоопухолевого лечения, выявляет ранние метастазы и указывает на состояние плода во время беременности. т. д.

На данный момент медицине известно две сотни онкомаркеров. Один из них, АФП, является макромолекулой белка, к которой присоединяется компонент углевода или жира. АФП вырабатывается злокачественными клетками, после чего попадает в кровь, где его уровень можно определить с помощью иммуноферментного анализа ИФА.

Регулярное исследование на АФП крови беременной женщины позволяет контролировать некоторые иммунные реакции материнского организма. Поскольку альфа-фетопротеин во время беременности производится эмбрионом, то иммунитет будущей матери часто отождествляет плод с чужеродным агентом и пытается его атаковать. Именно поэтому повышенный АФП у беременных необходимо считать нормой, а его заниженные значения, наоборот, могут указывать на пороки развития плода.

Онкомаркер АФП определяется также в организме взрослых и детей, поскольку начинает вырабатываться в печени еще до рождения (в период эмбрионального развития) и на протяжении всей жизни. Поэтому данный показатель является одним из основных критериев в диагностике онкологических патологий печени и органов желудочно-кишечного тракта. Значимость АФП заключается еще и в том, что он обладает самостоятельной противоопухолевой активностью – может связывать и выводить злокачественные клетки печени, матки, органов дыхания, молочных желез и т. д.

Период полураспада АФП составляет около 5 дней. Поэтому исследование онкомаркера в течение нескольких недель после химиотерапии, лучевой терапии или хирургических манипуляций позволяет контролировать эффективность лечения. Если уровень альфа-фетопротеина продолжает расти, то прогноз для пациента неблагоприятный. Если интенсивность снижения АФП низкая, то в организме больного, возможно, остались частицы опухоли или начался процесс метастазирования.

Биоматериалом для АФП служит сыворотка крови. Но периодически могут использоваться и другие биологические среды: секрет плевральной полости легких, желчь, моча, асцитическая или амниотическая жидкость.

Что собой представляет АФП и по каким причинам меняется его норма

Известно, что АФП онкомаркер – это белковое вещество, которое вырабатывается эмбриональными клетками в организме развивающегося плода, клетками печени у взрослых и опухолевыми, если опухоль образуется.
Проконсультироваться с израильским специалистом
В отличие от других, данное вещество всегда присутствует в организме в определенных количествах. Его снижение или увеличение в организме взрослого человека по отношению к норме является сигналом о возможном новообразовании в организме, которое может быть как доброкачественное, так и злокачественное. Если АФП-белок снижается у беременной женщины, скорее всего, имеют место патологии плода.

Увеличение или снижение нормы данного вещества не являются однозначным диагнозом, но являются вектором для дальнейших действий.

Учитывая особенности, онкомаркер делится на два вида – специфичный и не специфичный. В первом случае рост его количества говорит о развитии патологии, то есть продуцируется опухолью. Во втором – белок синтезируется здоровыми печеночными клетками для защиты организма, а в случае развития злокачественного процесса резко увеличивается их количество с целью атаки зловредных образований.

Таким образом, следует заключить, что AF-protein имеет антираковое действие.

Показания

Онкомаркер АФП в крови исследуется по следующим причинам:

• Диагностика первичной гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени);
• высокий риск развития опухоли печени (при циррозе печени, хроническом гепатите);
• подозрение на онкологическое заболевание (подтверждение диагноза тератобластомы яичка, низкодифференцированных опухолей);
• прогнозирование вероятности метастазирования рака в печень;
• определение противоопухолевой терапии;
• скрининг на качество удаления злокачественных тканей после проведения радикальной операции;
• прогнозирование клинической картины заболевания, его прогрессирования, вероятности рецидива или же ремиссии;
• диагностика заболеваний легких, печени, матки, молочных желез и т. д.;
• мониторинг состояния и развития плода во втором триместре беременности.

Направляют на исследование и интерпретируют результаты акушер-гинеколог, онколог и другие узкие специалисты по необходимости.

Повышен Альфафетопротеин у женщин и мужчин

Альфафетопротеин онкомаркер, в отличие от других, может повышаться и понижаться по отношению к норме, и в обоих случаях это сигнализирует о проблеме. Сложность зависит от того, насколько сильно вырос или снизился уровень белкового соединения.
Если результат анализа показал существенное повышение нормы маркера в крови у взрослых мужчин и женщин, это говорит о таких проблемах:

• Новообразования в области бронхов (добро- и злокачественные).
• Опухоли яичек и яичников.
• Онкология печени, поджелудочной железы, легких.
• Метастазивный процесс в печени.

Если отмечено незначительное повышение маркера, это может говорить о риске развития рака желудка, молочных желез, легких, толстой кишки.

Временное увеличение АФП в крови говорит о:

• Циррозе печени.
• Хронических, острых и вирусных гепатитах.
• Запущенном алкоголизме.
• Печеночной недостаточности в хронической форме.

Увеличение нормы альфа-белка во время беременности может сигнализировать о риске таких проблем у плода (сама женщина при этом здорова):

• Некроз печени из-за пережитой матерью вирусной инфекции.
• Дефект развития нервной трубки (в итоге развивается расщелина позвоночника).
• Грыжа пуповины.
• Патология почек и другие.

Также повышение данного онкобелка может быть следствием многоплодной беременности.

Если исследование показало понижение нормы онкомаркера альфафетопротеина, врачи могут предполагать такие отклонения у эмбриона:

• Трисомия 18.
• Синдром Дауна.
• Пузырный занос.
• Общее отставание развития.
• Смерть эмбриона и самопроизвольный выкидыш.

Кроме того, низкий уровень белка по отношению к норме может быть в случае неправильного установления срока беременности либо неправильно проведенной диагностики.

Интерпретация результатов

Важно! Нормы различаются в зависимости от реактивов и оборудования, используемого в каждой конкретной лаборатории. Поэтому при интерпретации результатов необходимо пользоваться стандартами, принятыми именно в той лаборатории, где сдавался анализ. Также необходимо обращать внимание на единицы измерения.
Данные лаборатории Инвитро:

Данные лаборатории Хеликс:

Важно! Интерпретация результатов всегда проводится комплексно. Поставить точный диагноз на основании только одного анализа невозможно.

Как перевести нг/мл в МЕ/мл и наоборот для АФП:

• МЕ/мл=0,83 * нг/мл
• нг/мл=МЕ/мл / 0,83

Факторы влияния на результат

• У пациентов негроидной расы отмечается повышенное содержание альфа-фетопротеина, а у представителей монголоидной, напротив, пониженное.
• На фоне некоторых эндокринных патологий могут определяться ложноположительные результаты анализа на АФП.
• Прием моноклональных антител
• Инсулин-зависимый диабет снижает АФП в крови беременной

Как проводится анализ на онкомаркер

Чтобы проверить, что АФП онкомаркер повышен, понижен или в норме, необходимо сдать венозную кровь в специализированной лаборатории. Материалом для исследования служит выделенная аппаратным способом сыворотка, в которую вводят антитела. Результат их взаимодействия и есть реакция, которая ставится доктором и выносится вердикт: есть патология либо имеется только риск.
Расшифровку онкомаркера АФП выполняет та же лаборатория, в которой проводится анализ. Единицей измерения показателей является международная единица на миллилитр крови (МЕ/мл).

Для здоровых мужчин и не рожавших, не беременных женщин является нормой показатель в 0,5 – 5,5 МЕ/мл. Повышение этой нормы до 10 МЕ/мл говорит о развитии новообразования, и в 95% случаев речь идет о злокачественном уплотнении.

Увеличение количества Альфа-белка более 10 МЕ/мл определяется за 3-4 месяца до появления первых симптомов.

Если результат показывает увеличение нормы онкомаркера АФП в пределах от 5,5 до 10 МЕ/мл, это указывает на наличие заболеваний печени воспалительного характера.

Что касается женщин в положении, то для них определены такие нормы в зависимости от периода беременности:

Увеличение или снижение этих норм говорит о проблемах с плодом, при этом женщина может чувствовать себя хорошо.

Так, если онкомаркеры АФП при расшифровке нормы дают слишком высокие показатели, это может быть признаком наличия таких болезней у будущего ребенка:

• Печеночный некроз.
• Пупковая грыжа.
• Отклонения в развитии путей мочеиспускания и многие другие.

Обратите внимание, что для достоверности результатов, необходимо дополнительно сделать анализ на гормон ХГЧ и пройти инструментальную диагностику. Только всестороннее обследование в специализированном центре и грамотная расшифровка результатов может служить основанием для постановки диагноза и назначения лечения.

Повышение значений

Повышенный уровень альфа-фетопротеина у не беременных женщин, детей и мужчин может указывать на следующие злокачественные процессы:

• гепатоцеллюлярная карцинома, гепатобластома (злокачественные новообразования печени);
• печеночные метастазы;
• онкология поджелудочной железы, толстой или сигмовидной кишки, легких, матки и придатков, груди, желчного пузыря и желчевыводящих каналов, а также плоскоклеточный рак пищевода;
• герминогенные патологические образования в тестикулах или яичниках;
• эмбриональные опухоли (тератомы);
• острые или хронические патологии печени (гепатит, алкогольная интоксикация, недостаточность, цирроз, желтуха);
• травмы печени, хирургические операции;
• почечнокаменная болезнь;
• закупорка желчевыводящих протоков;
• тирозинемия (врожденная невозможность расщеплять аминокислоту тирозин);
• атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар) — невоспалительное увеличение мелких сосудов и мозжечковая атаксия.

Важно! О злокачественных процессах свидетельствует превышение нормы АФП в несколько десятков раз. При первичном раке концентрация вещества более 10 МЕ отмечается у 95% пациентов, а в половине случаев выброс онкомаркера фиксируется уже за квартал до первых симптомов заболевания.

Альфа-фетопротеин человека и его иммуносупрессивный эффект при развитии гепатоцеллюлярной карциномы

Среди известных на сегодняшний день онкомаркеров особое значение имеет группа эмбриональных антигенов — белков, которые в норме функционируют лишь у плода, а в сыворотке крови взрослого человека обнаруживаются в следовых количествах. Повышение уровня этих белков, как правило, свидетельствует о тяжелой патологии, а наиболее часто — о наличии опухоли того или иного органа. Одним из самых известных эмбриональных антигенов и онкомаркеров является альфа-фетопротеин человека.

Альфа-фетопротеин (АФП) принадлежит к семейству белков-продуктов альбуминоидных генов, которое также включает в себя альбумин, альфа-альбумин и переносчики витамина D. У человека АФП обнаруживается в нескольких молекулярных формах. Одними из первых были открыты лектин-связывающие изоформы, которые имеют единый аминокислотный состав и отличаются строением углеводной части. Используя электрофорез, АФП подразделяют на три основных подтипа, отличающихся способностью связывать лектины — белки, участвующие в распознавании клеток и агглютинации эритроцитов.

Подтип L1 не имеет аффинитета к лектинам и обнаруживается в сыворотке крови млекопитающих при неопухолевых воспалительных поражениях печени. Подтип L2 демонстрирует избирательный аффинитет к лектинам и ассоциирован с опухолью желточного мешка. Подтип L3 демонстрирует высокую степень связывания с лектинами и обнаруживается в крови у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и метастатическим поражением печени. Именно этот подтип АФП является маркером для ранней диагностики опухолевого поражения печени. Реже сывороточный АФП и его подтипы используют как маркеры некоторых патологий плода.

В организме плода АФП вырабатывается тканью желточного мешка и печенью и функционирует как транспортная молекула для билирубина, жирных кислот, стероидов, тяжелых металлов, флавоноидов и других соединений. Кроме того, получены данные о роли АФП в процессах пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток.

Альфа-фетопротеин имеет и иммуносупрессивный эффект, защищая плод от иммунных атак организма матери. Печень взрослого человека в норме не синтезирует эмбриональные антигены, однако при развитии гепатоцеллюлярной карциномы такая способность появляется, что оказывается крайне необходимым для роста опухоли и метастазирования.

Нормальный уровень АФП, характерный и для взрослых, устанавливается при достижении ребенком возраста 8-12 месяцев и составляет менее 5 нг/мл. Во время беременности уровень сывороточного АФП составляет около 3 мг/мл, к моменту родов резко поднимается до 30 мг/мл и у здоровых женщин после родов снижается до 1 нг/мл. Более 50 % больных с диагностированной гепатоцеллюлярной карциномой демонстрируют повышение уровня АФП в сыворотке крови.

Рисунок 1 ❘ Основные причины повышения уровня АФП в крови. Пунктиром отмечены ожидаемые уровни АФП, сплошными линиями — обнаруживаемые значения

Возрастающая продукция АФП при гепатоцеллюлярной карциноме способствует изменению иммунных функций организма, снижая выраженность иммунного ответа за счет индукции апоптоза антигенпрезентирующих клеток. Наиболее чувствительными к усилению активности проапоптотических белковых факторов оказываются дендритные клетки. Формирующаяся таким образом дисфункция антигенпрезентирующих клеток существенно облегчает опухолевую прогрессию.

Гепатоцеллюлярная карцинома является одной из наиболее активно кровоснабжаемых опухолей, и в процессе ангиогенеза в ее ткани также играет роль альфа-фетопротеин. Его повышенная продукция ведет к усилению выработки металлопротеиназ, эндотелиальных факторов роста и их рецепторов, что в конечном итоге ускоряет ангиогенез и процесс метастазирования.

Кроме того, в патогенезе гепатоцеллюлярной карциномы участвует несколько сигнальных путей, в том числе и широко изученный PI3K/AKT. Было отмечено, что АФП может ускорять пролиферацию клеток опухоли и снижать степень их апоптоза путем воздействия на комплексы каспаз и данный сигнальный путь.

Рисунок 2 ❘ Упрощенная схема участия АФП в пролиферации клеток и метастазировании гепатоцеллюлярной карциномы

Определение уровня сывороточного АФП имеет огромное значение в ранней диагностике гепатоцеллюлярной карциномы, а также используется для обнаружения ее рецидивов после проведения радикальных хирургических вмешательств. Низкий послеоперационный уровень сывороточного АФП положительно коррелирует с длительной выживаемостью пациентов.

Высокий уровень АФП, напротив, обусловливает раннее рецидивирование и обнаружение большего числа метастазов, что в конечном итоге формирует неблагоприятный прогноз. Кроме подсчета сывороточного АФП, в настоящее время проводят комплексные дополнительные исследования с определением его мРНК методом ПЦР и различных гликоформ протеина с использованием электрофоретических методов. Однако золотым стандартом ранней диагностики гепатоцеллюлярной карциномы по-прежнему остается определение уровня сывороточного АФП с дальнейшим уточнением преобладающей фракции.

В последние годы активно разрабатывается роль АФП как мишени терапии гепатоцеллюлярной карциномы. Установлено, что подавление выработки АФП в ткани пораженной печени ведет к снижению скорости ангиогенеза и пролиферации опухолевых клеток, а также к увеличению интенсивности их апоптоза.

Этот эффект достигается как за счет устранения негативного влияния альфа-фетопротеина на иммунную систему пациента, так и вследствие изменения активности сигнальных путей, которые утрачивают регуляторный эффект данного эмбрионального антигена. Не вызывает сомнений тот факт, что учеными будут разрабатываться новые пути воздействия на АФП, что поможет достичь значимых успехов в лечении пациентов с агрессивными формами гепатоцеллюлярной карциномы.

Источники

1. Alpha-fetoprotein Structure and Function: Relevance to Isoforms, Epitopes, and Conformational variants. / Gerald M. Mizejewski. // Exp. Biol. Med. — 2001. — Vol. 226, №5. — p. 377-408.
2. Diagnostic value of lectin reactive alpha-fetoprotein for neoinfantile hepatic tumors and malignant germ cell tumors: preliminary study. / Kinoshita Y., Tajiri T., Souzaki R. // J. Pediatr. Hematol. Oncol. — 2008. — Vol. 30, №6. — p. 447-450.
3. Lectins in human pathogenic fungi. / Bellem Gallegos, Ruth Martinez, Laura Perez // Rev. Iberoam. Micol. — 2014. — Vol. 31, №1. — p. 72-75.
4. Yolk sac tumor of the ovary during pregnancy: A case report. / Yoichi Aoki, Masahiko Higashino // Gynecol. Oncol. — 2005. — Vol. 99, №2. — p. 497-499.
5. Clinical significance of alpha-fetoprotein: involvement in proliferation, angiogenesis, and apoptosis of hepatocellular carcinoma. / Noboru Mitsuhashi, Souichi Kobayashi, Tomoko Doki [et al] // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2008. — Vol. 23, №7. — p. 189-197.
6. Alpha-fetoprotein in ontogenesis and its association with malignant tumors. / Abelev GI. // Adv. Cancer. Res. — 1971. — Vol. 14. — p. 295-358.
7. The Immunosuppression Role of Alpha-fetoprotein in Human Hepatocellular Carcinoma. / Wenbo Meng, Bing Bai, Yan Li // Discov. Med. — 2016. — Vol. 21, №118. — p. 489-494.
8. Silencing Alpha-fetoprotein Inhibits VEGF and MMP-2/9 Production in Human Hepatocellular Carcinoma Cell. / Wenbo Meng, Xun Li, Tao Liu // PLoS One. — 2014. — Vol. 9, №2.
9. Diagnosing and monitoring hepatocellular carcinoma with alpha-fetoprotein: new aspects and applications. / Evi N. Debruyne, Joris R. Delanghe. // Clin. Chim. Acta. — 2008. — Vol. 395, №1-2. — p. 19-26.

АФП у беременных

Как правило, онкомаркер АФП при беременности редко определяют отдельно. Чаще всего исследование проводится в рамках тройного скрининга вместе со свободным эстриолом и ХГЧ. У беременных данный метод позволяет диагностировать онкопатологии матки и придатков, молочных желез и печени, пороки развития ребенка. Также позволяет прогнозировать развитие преэклампсии: чрезмерно высокий уровень АФП в крови у женщин во 2-м триместре беременности является фактором риска развития преэклампсии. Начиная с 10-й недели у будущей мамы постепенно повышается уровень АФП. По неделям его норма составляет:

Важно! Интерпретация результатов всегда проводится комплексно. Поставить точный диагноз на основании только одного анализа невозможно.

Максимальной концентрации альфа-фетопротеин достигает к 34 неделе, после чего его уровень начинает снижаться.

Требования к подготовке пациента перед сдачей анализа

Проверка на АФП онкомаркер – это, что называется, предупреждение рака за счет его раннего выявления и начала лечения, будет эффективной, если правильно подготовиться.

Каких-то особых требований к пациенту нет, но необходимо обязательно соблюсти эти рекомендации:

Считается, что лучшим временем для процедуры является утренний промежуток с 8 до 12 часов.

Женщинам следует проконсультироваться с доктором на предмет выбора лучшего дня для тестирования с точки зрения менструального цикла.

Когда проверять норму АФП онкомаркера у женщин в положении и в период лактации, определяет доктор, выбрав оптимальный период и дав индивидуальные рекомендации по подготовке.

Низкий АФП при беременности

Слишком низкое значение показателя свидетельствует о следующих отклонениях:

• гипотрофия (недостаточное питание);
• гипоксия (кислородное голодание);
• синдром Дауна;
• синдром Эдвардса (трисомия по 18-й хромосоме),
• синдром Патау (трисомия по 13-й хромосоме),
• замершая беременность;
• внутриутробная гибель;
• сахарный или гестационный диабет у беременной;
• ожирение различных типов;
• низкое предлежание плаценты;
• эндокринные нарушения.

Высокий АФП у беременных

Повышенный уровень АФП более чем в 2-3 раза наблюдается при следующих заболеваниях:

• анэнцефалия (грубая патология формирования черепных костей и мозговых полушарий);
• гидроцефалия;
• порок развития позвоночника (spina bifida);
• пороки почек и печени у эмбриона;
• атрезия пищевода или кишечника;
• пупочная грыжа, гастрошизис (дефект передней брюшной стенки),
• тератокарцинома (рак) желточного мешка;
• патология плаценты;
• энцефалоцеле (черепно-мозговая грыжа);
• угроза выкидыша или преждевременного родоразрешения;
• крупный плод;
• многоплодная беременность и т. д.

Важно: для диагностики патологии развития плода необходимо знать точный срок беременности. Уровень АФП отдельно не может служить критерием диагностики.