Критерии отбора пациентов для проведения тромболитической терапии ишемического инсульта тканевым активатором плазминогена (альтеплазой)

Абсолютные противопоказания

Анамнестические

• Серьёзная травма головы или инсульт в предыдущие три месяца.
• Перенесённое ранее внутричерепное кровоизлияние (геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, травматическая гематома).
• Внутричерепное новообразование; артериовенозная мальформация или аневризма сосудов головного мозга.
• Внутричерепное или интраспинальное вмешательство в последние 6 месяцев.
• Пункция некомпремируемой артерии в последние 7 дней.

Клинические

• Симптомы, указывающие на субарахноидальное кровоизлияние.
• Стойкое повышение артериального давления (систолического ≥185 мм рт.ст. или диастолического ≥110 мм рт.ст.).
• Глюкоза крови <2.8 ммоль/л.
• Продолжающееся внутреннее кровотечение.
• Острый геморрагический диатез, включая состояния, которые определяются как «гематологические», но не ограничиваясь ими.

Гематологические

• Тромбоциты <100 Г/л*.
• Приём антикоагулянтов на настоящее время с МНО >1.7 или ПВ (протромбиновое время) >15 секунд*.
• Введение гепарина в предыдущие 48 часов в сочетании с повышением АЧТВ*.
• Приём прямых ингибиторов тромбина или прямых ингибиторов фактора свёртываемости Xa в сочетании с признаками их антикоагулянтного действия по данным лабораторных тестов, таких как АЧТВ, МНО, ЕСТ, ТВ или адекватная оценка активности Xa.

КТ головного мозга

• Признаки кровоизлияния.
• Признаки вовлечения нескольких долей головного мозга, снижение рентгеновской плотности распространяется >33 процента полушария головного мозга.

Тромболитическая терапия (тромболизис)

Тромболитическая терапия – высокоэффективная помощь при ишемическом инсульте, которая позволяет восстановить кровоток в пораженном сосуде и предотвратить необратимые изменения в ткани мозга.

В настоящее время для проведения тромболизиса при ишемическом инсульте предпочтение отдается альтеплазе (Актилизе) – препарат прошел клинические исследования, хорошо зарекомендовал себя при проведении рандомизированных исследований. Принцип действия: рекомбинантный тканевый активатор плазминогена (Актилизе) непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин. После внутривенного введения алтеплаза остается относительно неактивной в системе циркуляции. Она активируется, связываясь с фибрином, что вызывает превращение плазминогена в плазмин и ведет к растворению сгустка фибрина (основного компонента тромба).

Проводится тромболизис больным с ОНМК в первые 3-4,5 часа от начала развития неврологической симптоматики. Только в стационаре, после определение критериев показаний/противопоказаний, проведения ряда необходимых исследований.

Сегодня ВТТ является стандартным способом лечения больных в острейшем периоде ИИ при отсутствии противопоказаний. Метод применим в большинстве неврологических стационаров, не требует длительной или сложной подготовки. Для принятия решения о начале ВТТ необхо- дим относительно небольшой объем клинических, инструментальных и лабораторных исследований. В то же время из-за значительного числа противопоказаний только около 5–10% больных с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу потенциально могут быть отобраны для этого вида лечения, а узкое «терапевтическое окно» (4,5 ч) предъявляет высокие требования к скорости транспортировки и обследования пациента. Эффективность применения препарата выбора – рекомбинантного тканевого активатора плазминогена – зависит от уровня плазминогена сыворотки, объема и давности тромба.

Однако имеются противопоказания:

1. Кровотечения различной локализации. При ТЛТ в сосудах растворяются все тромбы, не исключаются и те, которые образуются в результате кровотечения.
2. Возможное расслоение аорты.
3. Артериальная гипертензия.
4. Внутричерепные опухоли.
5. Геморрагический инсульт (кровоизлияние, которое обусловлено разрывом стенок мозговых сосудов).
6. Заболевания печени.
7. Беременность.
8. Операции на головном мозге.

Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте должна проводиться в условиях блока интенсивной терапии и реанимации. Согласно международным рекомендациям время от поступления больного в стационар до начала проведения тромболитической терапии не должно превышать 60 минут (время «от двери до иглы»). За это время необходимо определить показания и исключить противопоказания к тромболитической терапии. Необходимо: 1. Осмотр неврологом и сбор анамнеза, оценка жизненно важных функций и неврологического статуса. Необходимо проведение обследование с использованием шкалы инсульта NIHSS. Тромболитическая терапия показана при балле по шкале NIHSS от 5 до 25. 2. Безотлагательное проведение компьютерной томографии головного мозга. 3. Изменение уровня артериального давления на обеих руках. 4. Установка кубитального периферического венозного катетера. 5. Измерение уровня глюкозы в сыворотке крови. 6. Забор крови и выполнение следующих лабораторных анализов: а) количество тромбоцитов; б) АЧТВ; в) МНО. 7. Обеспечить в течение как минимум 24 часов мониторирование: 1) уровня артериального давления; 2) частоты сердечных сокращений; 3) частоты дыхательных движений; 4) температуры тела; 5) сатурации кислородом.

Тромболизис может быть:

1. Системным;
2. Локальным.

Способы проведения тромболитической терапии

Первый способ выгоден тем, что лекарство можно ввести в вену, не имея представления, где затаился тромб. С током крови препарат разносится по всему кругу кровообращения, где на своем пути встречает препятствие в виде кровяного сгустка и растворяет его. Но у системного тромболизиса есть существенный недостаток: необходима повышенная доза лекарства, а это дополнительная нагрузка на всю кровеносную систему.

ПОКАЗАНИЯ К ТРОМБОЛИЗИСУ ПРИ ОСТРОМ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ: • выраженный неврологический дефицит, связанный с острым ишемическим инсультом и, по-видимому, вызванный окклюзией крупной артерии (базилярной, позвоночной, внутренней сонной): виде расстройства движений, речи, пареза лица, расстройства уровня сознания. По специальным шкалам (NIHS-шкала) врач-невролог оценивает уровень неврологического дефицита. • отсутствие кровоизлияния по данным компьютерной томографии • сроки развития от начала клиники до 3 часов (до 6 часов при селективном тромболизисе, до 12 часов при инфаркте в бассейне основной артерии) ТРОМБОЛИЗИС ПРОТИВОПОКЗАН: АБСОЛЮТНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: 1) незначительный и быстро регрессирующий неврологический дефицит 2) кровоизлияние, хорошо различимый обширный острый инфаркт мозга или иные данные КТ, являющиеся противопоказаниями (опухоль, абсцесс и др.) 3) убедительные данные о наличии у больного сосудистой мальформации или опухоли ЦНС 4) бактериальный эндокардит ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: 1) тяжелая травма или инсульт в течение последних 3 месяцев 2) внутричерепное кровотечение в анамнезе или предполагаемый диагноз субарахноидального кровоизлияния 3) большая операция за последние 2 недели 4) малая операция за последние 14 дней, включая биопсию печени или почек, торакоцентез и люмбальную пункцию 5) пункция артерии за последние 2 недели 6) беременность (десять дней после родов) и кормление грудью 7) острые желудочно-кишечные кровотечения, урологическое или пульмональное кровотечение за последние три недели геморрагический диатез в анамнезе (включая почечную и печеночную недостаточность) 9) перитонеальный или гемодиализ 10) изменения в коагулограмме (PTT более 40 секунд, протромбиновое время больше 15 (INR больше 1.7), тромбоциты менее 100000) 11) судорожный припадок как дебют инсульта (необходим тщательный дифдиагноз) 12) изменения уровня глюкозы крови (гипо или гипергликемия) ВВЕДЕНИЕ ПРЕПАРАТА: Чаще осуществляется неселективный тромболизис. Для его проведения после минимального обследования пациента (осмотр невролога, компьютерная томография для исключения кровоизлияния), общий анализ крови с уровнем тромбоцитов, биохимия крови (уровень глюкозы), коагулограмма по возможности) осуществляется внутривенное введение 100 мг препарата акилизе: 10 мг вводится болюсно, остальные 90 мг – внутривенно капельно на физ. р-ре 0.9% 400.0 в течение 1 часа. ОСЛОЖНЕНИЯ ТРОМБОЛИЗИСА: Основными осложнениями являются риск развития кровотечений (носовых, желудочно-кишечных, почечных) и риск трансформации ишемического очага в кровоизлияние в головном мозге. Тромболитическая терапия дает возможность стать свидетелем поистине драматического улучшения состояния пациента, когда буквально «на игле» исчезают грубейшие неврологические нарушения, и он не только выживает, но и выздоравливает, что раньше было практически невозможным.

Локальный тромболизис: При проведении локального тромболизиса препарат вводится непосредственно в место локализации тромба. Препарат подается через катетер, поэтому метод так и назвали – катетерный тромболизис. Тем не менее, этот способ сложнее первого в исполнении и сопряжен с определенной опасностью. При выполнении процедуры доктор наблюдает за движением катетера с помощью рентгена. Преимущество этого метода в малой инвазивности. Его применяют даже в случае наличия большого количества хронических заболеваний у пациента.

Особенности и виды тромболитической терапии

Процедуру лучше проводить в специализированном сосудистом отделении, в котором имеется блок интенсивной терапии или нейрореанимационное отделение. И при условии, что в клинике есть возможность сделать все необходимые анализы, КТ или МРТ в любое время дня и ночи. Для подтверждения факта окклюзии и уточнения месторасположения тромба рекомендуют сделать ТКДГ (транскраниальная допплерография). Полезен ТКДГ-мониторинг и после проведения процедуры, он позволит выявить возможные повторные закупорки сосудов.

Во время тромболизиса при инсульте каждые 15 минут контролируются динамика неврологического статуса. В последующем оценка состояния проводится с интервалом в один час. В течение первых двух часов от начала введения тромболитических препаратов каждые 15 минут пациенту измеряется АД (его показатели не должны быть выше 185/110). Последующее 6 часов контроль АД проводят с интервалом раз в полчаса, а в оставшееся время до конца суток – раз в час.

Мониторинг основных жизненно-важных функций осуществляется не менее 24-36 часов.

В современной медицине практикуют два способа введения тромболитиков – системный и селективный (локальный).

Системный метод тромболитической терапии при ишемическом инсульте подразумевает обычное внутривенное введение фермента. При этом препарат с кровотоком разносится по всем сосудам и растворяет все тромботические сгустки. Показанием к этой разновидности лечения становятся случаи, при которых у врача нет информации о местонахождении тромба, и когда с момента появления первых признаков заболевания прошло не более 4,5 часа.

К манипуляциям приступают только после полного диагностического обследования (включая КТ или МРТ) и осмотра неврологом. К сожалению, такая тщательная подготовка к тромболизису приводит к потере времени и уменьшает возможность восстановления еще не погибших клеток в зоне ишемической полутени, но недообследованность и введение препарата при геморрагическом инсульте или людям, имеющим противопоказания к процедуре, могут привести к очень тяжелым последствиям, включая смерть больного.

Поскольку восстановление кровотока может сопровождаться последующими кровоизлияниями, выбор метода терапии должен быть взвешенным и исходить от врача, специализирующегося на лечении инсультов.

Тромболизис за пределами 4,5 часов после начала инсульта

Руководствуясь этим фактом, было проведено мультицентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование, направленное на оценку неврологического дефицита при введении тромболитиков позднее 4,5 часов, а именно в промежуток между 4,5 и 9 часами после появления симптоматики. Это важно, т. к. увеличение временного окна для проведения тромболитической терапии дает шанс увеличить количество пациентов с благоприятным исходом, особенно если мы говорим о начале ишемической атаки во время сна (в данной работе в качестве отправной точки отсчета времени служила середина сна). В качестве метода визуализации выступали перфузионные МРТ или КТ.

С августа 2010 по июнь 2022 года в исследовании поучаствовали 225 пациентов, из которых 113 отнесены к группе альтеплазы и 112 — к группе плацебо. Для оценки неврологического состояния были использованы шкала инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale — NIHSS) и модифицированная шкала Рэнкина. Начальные характеристики обеих групп приведены в таблице 1.

Таблица 1. Исходные показатели пациентов*

Результаты лечения были разбиты по градации значимости. Наивысшим показателем избрано количество больных с 0-1 баллом по шкале Рэнкина на 90 день после инсульта, т. к. данные пациенты полностью способны к самообслуживанию. Кроме того, была оценена и безопасность лечения путем оценки количества летальных исходов в течение 90 дней и числа внутричерепных кровоизлияний (таблица 2).

Необходимо также отметить, что исследование было завершено досрочно в связи с успехами другой работы. Она касалась использования МРТ при диагностике ишемического инсульта неизвестной давности, при этом по результатам исследования было понятно, что ишемическая атака произошла приблизительно в течение последних 4,5 часов. Как и в рассматриваемом научном исследовании, превалирующее число больных составляли лица с началом ишемии во время сна.

Таблица 2. Результаты исследования эффективности и безопасности*

Выводы обеих работ оказались схожи: снижение или полное купирование неврологического дефицита и повышение риска внутричерепных кровоизлияний в группе альтеплазы. По итогам исследования из-за недостаточной правомочности выводов в связи с преждевременным прекращением исследования и отсутствием существенной межгрупповой разницы во вторичных результатах улучшения функциональных показателей необходимы дальнейшие исследования тромболитической терапии в этом временном окне.

Источники:

1. Thomalla G. et al. MRI-guided thrombolysis for stroke with unknown time of onset // New England Journal of Medicine. – 2022. – Т. 379. – №. 7. – С. 611-622.
2. Ma H. et al. Thrombolysis guided by perfusion imaging up to 9 hours after onset of stroke // New England Journal of Medicine. – 2019. – Т. 380. – №. 19. – С. 1795–1803.

Во всем мире ишемический инсульт (ИИ) остается проблемой чрезвычайной медицинской и социальной значимости вследствие высоких показателей частоты его развития, смертности и инвалидизации. Современные технологии лечения ИИ включают применение высокоэффективных методов реперфузии вещества головного мозга в первые часы заболевания, направленных на восстановление кровотока в пораженном сосуде, что позволяет предотвращать развитие необратимого повреждения вещества головного мозга либо уменьшать его объем, т.е. минимизировать степень выраженности остаточного неврологического дефицита.

Системная тромболитическая терапия (ТЛТ) с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA, алтеплаза) – наиболее эффективный и безопасный метод реперфузионной терапии при ИИ в первые 4,5 часа от начала развития заболевания [1, 2].

Проведение ТЛТ больным ИИ стало возможным благодаря внедрению компьютерной томографии (КТ) в клиническую практику, что позволило надежно диагностировать характер инсульта [3], хотя отдельные сообщения о введении пациентам таких фибринолитиков, как стрептокиназа и урокиназа, только на основании клинической картины ИИ отмечались и раньше [4, 5].

Первым тромболитиком, безопасность и эффективность которого изучались в рандомизированных контролируемых исследованиях при ИИ, была стрептокиназа. Исследования (MAST-I, MAST-E, AST), в которых для проведения тромболизиса использовался данный препарат, были остановлены досрочно по этическим соображениям – из-за высокой частоты развития симптомных геморрагических трансформаций (СГТ) [6–8].

Алтеплаза быстро выводится из циркулирующей плазмы, скорость этого процесса составляет 550–680 мл/мин [9]. Фармакокинетика алтеплазы изучена на здоровых добровольцах, а также на пациентах с инфарктом миокарда [10]. Данные исследования показывают, что препарат быстро выводится из плазмы, начальный период полувыведения составляет менее 5 минут (аналогично естественному тканевому активатору плазминогена). Доза алтеплазы, используемая в настоящее время для лечения ИИ, была подобрана в ходе двух открытых дозопоисковых исследований безопасности препарата [11, 12].

Исследование NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) было первым многоцентровым рандомизированным плацебо-контролируемым, доказавшим безопасность и эффективность системной ТЛТ при помощи rt-PA в первые три часа от начала развития заболевания [13]. В последующих рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях – ECASS I (European Cooperative Stroke Study) и ECASS II [14, 15] – оценивали безопасность и эффективность применения rt-PA в разных дозах (ECASS I – 1,1 мг/кг; ECASS II – 0,9 мг/кг) в период до 6 часов от начала развития инсульта. Результаты исследований ECASS I и ECASS II, касающиеся безопасности применения rt-PA, были сопоставимыми с таковыми, полученными в исследовании NINDS, однако в отношении эффективности не было выявлено достоверных различий между основной группой и группой плацебо. Две части исследования ATLANTIS (А и В) проведены с целью оценки безопасности и эффективности применения rt-PA в дозе 0,9 мг/кг в сроки до 5 часов от начала развития заболевания. При этом не было выявлено существенного положительного эффекта rt-PA по сравнению с плацебо [16].

В исследовании ECASS III [17] была продемонстрирована безопасность и эффективность системного тромболизиса в пределах 4,5 часа от начала развития симптоматики, что привело к пересмотру Европейских и Американских рекомендаций по лечению ИИ с увеличением продолжительности терапевтического окна при проведении системного тромболизиса до 4,5 часа [1, 2]. В Российской Федерации соответствующие изменения в инструкции к препарату алтеплаза были внесены 25.05.2011, согласно которым выполнение системной ТЛТ стало возможно в первые 4,5 часа от начала развития заболевания.

В исследовании IST III, наиболее крупном, проведенном при инсульте с использованием ТЛТ [18], оценивали безопасность и эффективность системной ТЛТ при помощи rt-PA при ИИ в первые 6 часов от начала развития заболевания. Результаты исследования также признаны нейтральными, поскольку не была достигнута первичная конечная точка – преобладание лиц с хорошим восстановлением нарушенных функций по Оксфордской шкале в группе больных, получавших ТЛТ. Таким образом, в настоящее время положительная доказательная база применения алтеплазы пациентами с ИИ представлена результатами двух крупных исследований – NINDS и ECASS III.

Возможные варианты клинического течения заболевания и исходов при проведении реперфузионной терапии: регресс неврологического дефицита при достижении реканализации и реперфузии, отсутствие каких-либо изменений (вследствие отсутствия реканализации и/или развития необратимого повреждения вещества мозга в очаге), а также клиническое ухудшение, связанное с развитием осложнений, прежде всего геморрагических, реоклюзии или реэмболии, или нарастанием отека головного мозга в случае незначительного эффекта ТЛТ. Таким образом, на безопасность и клиническую эффективность (или отсутствие таковой) реперфузионной терапии больных ИИ может оказывать влияние множество факторов, связанных со временем начала ее проведения, наличием и размерами области мозга с потенциально обратимыми изменениями, особенностями системной и локальной гемодинамики, факторами гемостаза, индивидуальной чувствительностью вещества головного мозга к ишемии, степенью повреждения гематоэнцефалического барьера.

Зависимость эффективности фибринолитической терапии, ее безопасности от фактора времени была продемонстрирована в ряде крупных исследований. При объединенном анализе исследований NINDS, ECASS I и II, ATLANTIS, включившем 2775 больных, было показано, что отношение шансов (ОШ) благоприятного исхода заболевания при начале тромболизиса в первые 90 минут инсульта равнялось 2,81 (95% доверительный интервал [ДИ] – 1,75–4,5), тогда как в случае введения алтеплазы в период от 90 до 180 минут – 1,55 (1,12–2,15). При дальнейшем увеличении времени от начала заболевания до проведения терапии показатель ОШ значительно снижался: 1,40 (1,05–1,85) при начале ТЛТ в период от 181 до 270 минут и 1,15 (0,90–1,47) в случае введения rt-PA через 271–360 минут [19].

Таким образом, фактор времени – наиболее очевидное и важное условие, влияющее на исход заболевания при проведении ТЛТ [20]. Во всех рекомендациях к лечению больных инсультом подчеркивается чрезвычайная значимость сокращения всех задержек, связанных с началом фибринолитической терапии [1, 2].

Существуют также определенные возрастные ограничения при проведении ТЛТ. Согласно инструкции к препарату алтеплаза и рекомендациям Европейской инсультной организации, имеют место определенные возрастные ограничения к применению данного препарата – ее использование не показано больным инсультом младше 18 лет, а лицам старше 80 лет проводить ТЛТ следует с особой осторожностью [1].

Если мировой опыт применения rt-PA у детей и подростков с ИИ ограничен и насчитывает несколько описаний серий случаев [21], то тромболизис у пациентов старшей возрастной группы (от 80 лет и старше) считается в настоящее время рутинной практикой как в США, так и в ряде европейских клиник [22, 23]. Большинство исследователей сходятся во мнении, согласно которому проведение ТЛТ лицам старше 80 лет не ассоциировано с увеличением осложнений, таких как геморрагическая трансформация (ГТ) очага поражения головного мозга, следовательно, не приводит к увеличению летальности [22]. Однако в целом в данной возрастной группе наблюдаются более высокие показатели летальности и инвалидизации по сравнению с пациентами до 80 лет, поскольку возраст служит независимым фактором увеличения летальности при инсульте [24].

В работе F. Mateen и соавт. были отдельно проанализированы результаты ТЛТ пациентов в возрастных группах от 80 до 89 и от 90 до 99 лет на основании канадского регистра ТЛТ [23]. Обе группы больных характеризовались преобладанием лиц женского пола (61% в группе 80–89 лет и 77% в группе 90–99 лет) и исходно тяжелым инсультом (по шкале инсульта NIH более 15 баллов у 52 и 58% соответственно). Полученные результаты показали, что в обеих группах отмечена сходная частота СГТ (4 и 7% соответственно), 3-месячной летальности (33 и 52% соответственно) и хорошей степени функционального восстановления нарушенных неврологических функций (26 и 30% соответственно). Таким образом, проведение тромболизиса как у восьмидесятилетних, так и у девяностолетних пациентов с инсультом характеризуется сходными показателями безопасности и эффективности.

Тем не менее, несмотря на, казалось бы, убедительные и многочисленные данные о безопасности ТЛТ для лиц старше 80 лет, в кокрейновском мета-анализе системного тромболизиса от 2010 г., включившем 7152 больных инсультом из 26 рандомизированных контролируемых исследований, было показано, что в настоящее время недостаточно убедительных данных для увеличения верхней возрастной границы при выполнении фибринолитической терапии [25]. Данный результат был связан с весьма небольшим числом пациентов старше 80 лет (приблизительно 1%), включенных в мета-анализ.

Безопасность и эффективность ТЛТ для больных инсультом молодого возраста (менее 45 лет) были отдельно проанализированы в ряде исследований [26, 27]. Действительно, результаты данного метода лечения молодых пациентов представляют особый интерес вследствие иного соотношения факторов риска и патогенетических вариантов ИИ в этой возрастной группе по сравнению с больными старше 45 лет.

В подгрупповом анализе результатов регистра SITS-MOST было показано, что у больных молодого возраста после проведенной ТЛТ наблюдается более благоприятный исход заболевания с низкой частотой СГТ [26]. В исследовании J. Putaala и соавт. также была продемонстрирована лучшая степень функционального восстановления нарушенных неврологических функций у лиц до 45 лет (40% по сравнению с 22% в группе больных старше 45 лет); частота ГТ значимо не различалась при сравнении данных групп [27]. Таким образом, результаты вышеупомянутых исследований свидетельствуют: метод ТЛТ эффективен и безопасен вне зависимости от возрастной группы, хотя в целом с увеличением возраста отмечается большее число функционально неблагоприятных исходов и рост летальности.

ГТ очага поражения головного мозга при ИИ является серьезным осложнением, особенно при проведении ТЛТ. M. Pessin и соавт. впервые предложили ввести различия между геморрагическим инфарктом и паренхиматозными гематомами, основываясь на данных КТ [28]. Исследования с использованием КТ и магнитно-резонансной томографии позволили установить, что ГТ по типу петехиальных кровоизлияний происходит у 15–45% пациентов [29], а с образованием симптомной паренхиматозной гематомы – у 5% [30].

В исследовании NINDS были четко сформулированы различия между типами ГТ. Геморрагический инфаркт определялся как зона гиподенсивности с гиперденсивными точечными включениями с нечеткими контурами в пределах зоны ишемии. Паренхиматозные гематомы определялись как типичные гомогенные гиперденсивные образования с четкими контурами с наличием или без масс-эффекта [31]. Исследовательская группа ECASS внесла свои поправки в классификацию ГТ [32]. Было предложено различать геморрагический инфаркт 1-го и 2-го типов, а также паренхиматозные гематомы 1-го и 2-го типов. Геморрагический инфаркт определен как петехиальное пропитывание зоны ишемического повреждения без объемного эффекта. В свою очередь геморрагический инфаркт 1-го типа определен как небольшие петехии в области ишемии, 2-го типа – сливающиеся петехиальные кровоизлияния в зоне ишемии. Паренхиматозные гематомы были определены как кровоизлияния с масс-эффектом. Гематомы 1-го и 2-го типов определены как гематомы, занимающие <30% от объема ишемии с незначительным масс-эффектом и >30% от объема ишемии со значительным масс-эффектом соответственно. В отдельную группу были выделены геморрагии на удалении (мультифокальные или единичные) от очага ишемического повреждения.

В исследовании NINDS данное осложнение наблюдалось у 1,3% пациентов. В исследованиях ECASS I и ECASS II гематомы на удалении от очага ишемии встречались у 23 (3,7%) из 620 и у 16 (2,0%) из 800 пациентов соответственно.

Любые факторы, приводящие к повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера, могут быть причиной возникновения ГТ при проведении ТЛТ. В исследовании T. Neumann-Haefelin и соавт. [33] оценивали влияние степени выраженности лейкоареоза на развитие ГТ при проведении ТЛТ пациентам с ИИ. Симптомные внутричерепные кровоизлияния значительно чаще встречались среди пациентов, балл по шкале лейкоареоза Fazekas был равен 2 или 3 (у 12 из 114 пациентов; 10,5%) по сравнению с пациентами с незначительным лейкоареозом (у 13 из 335; 3,8%) (ОШ=2,9; 95% ДИ – 1,29–6,59; р=0,015). Логистический регрессионный анализ показал, что лейкоареоз является независимым прогностическим фактором развития СГТ при проведении ТЛТ пациентам с ИИ.

Ранние признаки ишемии на КТ головного мозга (гиподенсивные изменения вещества мозга, утрата контраста между серым и белым веществом в области конвекситальной коры и признаки набухания вещества головного мозга – сглаженность борозд и компрессию желудочков мозга) также ассоциировались с увеличением риска развития симптомных внутричерепных кровоизлияний при ТЛТ [34, 35].

Объем гиподенсивных изменений вещества головного мозга остается фактором риска развития симптомных внутричерепных кровоизлияний при проведении ТЛТ пациентам с ИИ. Для оценки объема ишемического повреждения рекомендуется использование критериев ASPECTS (Alberta Stroke Programme Early CT Score) [36]. Было показано, что низкий балл по шкале ASPECTS (<7) ассоциировался с повышением риска развития симптомных внутричерепных кровоизлияний [37].

Проведение ТЛТ пациентам с ИИ в вертебрально-базилярной системе (ВБС) имеет существенные особенности [38–40]. Одним из наиболее дискутируемых вопросов, принципиально влияющих на тактику реперфузии в зависимости от пораженного бассейна, является продолжительность терапевтического окна, в течение которого ТЛТ безопасна и целесообразна. Существует ряд особенностей структур ствола и мозжечка, а также их кровоснабжения, определяющих особенности проведения реперфузионной терапии больным ИИ в ВБС.

Несмотря на многочисленные описания серий случаев проведения реперфузионной терапии больным с поражением сосудов ВБС, преимущественно основной артерии (ОА), к настоящему времени не было проведено ни одного крупного рандомизированного исследования с оценкой безопасности и эффективности ТЛТ в зависимости от пораженного бассейна.

Вопрос о выборе тактики проведения реперфузионной терапии при поражении ОА (системный тромболизис или эндоваскулярные вмешательства) до сих пор остается открытым. Наиболее крупным в настоящее время проспективным исследованием, в котором сравниваются различные схемы реперфузии при поражении ОА, является регистр BASICS (The Basilar Artery International Cooperation Study) [41]. Проведено сравнение трех вариантов терапии: антитромбоцитарной и антикоагулянтной, системной и внутриартериальной ТЛТ, тромбоэмболэктомии и стентирования в различных комбинациях. Из 592 пациентов, включенных в исследование, в 68% (402) наблюдался плохой исход (4–5 баллов по модифицированной шкале Рэнкина или смерть). Было выявлено, что у пациентов с симптоматикой легкой и средней тяжести в случае терапии антитромбоцитарными препаратами и антикоагулянтами риск неблагоприятного исхода приблизительно такой же, как у пациентов с системной ТЛТ и внутриартериальной терапией. В то время как у пациентов с тяжелым инсультом риск неблагоприятного исхода был ниже при применении реперфузионной терапии по сравнению с антитромбоцитарными препаратами и антикоагулянтами. При этом достоверных различий в исходах между разными вариантами реперфузионной терапии показано не было.

Таким образом, с учетом отсутствия значимых отличий в исходах при проведении системной и селективной ТЛТ пациентам с окклюзией ОА актуален вопрос о целесообразности увеличения времени от начала заболевания до проведения реперфузионной терапии, в связи с чем наиболее оптимальным вариантом может быть комбинированная реперфузионная терапия. Такой подход позволил бы начать лечение в более короткий промежуток времени и использовать преимущества обоих методов реперфузии. Внутривенный тромболизис как наиболее быстрый и технически простой метод может быть проведен на первом этапе терапии в клиниках, не оснащенных рентгенхирургической службой, с последующей транспортировкой больного в специализированный центр для эндоваскулярного вмешательства в случае отсутствия эффекта от внутривенного введения тромболитика. Опубликованы результаты работ, демонстрирующие возможность реализации и безопасность подобной схемы (drip, ship, retrieve) для пациентов с ИИ [42]. С учетом возможности проведения реперфузионной терапии пациентам с вертербрально-базилярным инсультом в более широком терапевтическом окне подобная организационная схема с многоэтапной терапией могла бы стать предпочтительной для данной патологии. Т. Pfefferkorn и соавт. (Германия) провели анализ различных схем транспортировки пациентов для реперфузионной терапии при окклюзии ОА [43, 44]. Одна схема предполагала транспортировку больных с верифицированной при помощи КТ-ангиографии окклюзией ОА из первичного инсультного центра в специализированный с целью дальнейшего проведения селективной ТЛТ. В рамках другой схемы пациент транспортировался в специализированный центр после системной ТЛТ препаратом rt-PA в стандартной дозе (0,9 мг rt-PA/кг). В специализированном центре после выполнения экстренной КТ-ангиографии в случае сохранения окклюзии ОА производилась механическая тромбоэмболэктомия (МТЭ) с помощью устройств MERCI retriever, AngioJet и Penumbra. При сравнении данных подходов различий между ними по частоте реканализации выявлено не было. В группе с внутриартериальным тромболизисом частота реканализации ОА составила 92% (24 из 26); в группе со схемой внутривенной ТЛТ–МТЭ – 85% (22 из 26). При этом в 38% случаев реканализация достигалась после внутривенного введения rt-PA, и в дальнейшем не требовалось проведения МТЭ. А в случае неэффективной системной ТЛТ ОА была реканализована методами МТЭ в 75% случаев. Разницы в эффективности разных устройств для МТЭ при окклюзии ОА обнаружено не было. Несмотря на то что существенных различий в частоте реканализации ОА при использовании этих двух схем выявлено не было, группы достоверно различались по функциональному исходу к 3-му месяцу от начала заболевания (4,7 балла по модифицированной шкале Рэнкина в группе внутриартериальной ТЛТ и 3,4 – при применении системной ТЛТ с последующей МТЭ).

Комбинация внутривенного тромболизиса и тромбоэмболэктомии в небольших исследованиях показала себя как наиболее перспективная схема реперфузионной терапии при окклюзии ОА. Возможно, применение в схеме внутривенный тромболизис–тромбоэмболэктомия фибринолитиков III поколения (рекомбинантная проурокиназа, тенектеплаза) с большим периодом полувыведения позволило бы упростить первый этап реперфузионной терапии до однократного болюсного введения препарата без необходимости дальнейшей инфузии, что сократило бы время до начала интервенционного пособия, однако, в настоящее время данные препараты не могут использоваться в повседневной практике и находятся на стадии проведения клинических исследований.

Таким образом, проведение ТЛТ с учетом клинико-патогенетических особенностей заболевания, локализации очага поражения, данных дополнительных методов исследования (в первую очередь нейровизуализации), выявления предикторов геморрагических осложнений будет способствовать более безопасному и эффективному применению данного метода лечения пациентов с ИИ.