Прямой ингибитор ренина – алискирен: новые возможности антигипертензивной терапии при метаболическом синдроме

Выработка его производится в юкстагломерулярном аппарате нефрона, а точнее в стенках артериол почечных клубочков, откуда поступает в кровь и лимфу. Происходит это при изменении концентрации натрия и калия в крови, снижении артериального давления, стрессе, снижении объема циркулирующей крови, т.е. секреция ренина в значительной мере контролируется традиционным эндокринным механизмом обратной связи.

Ренин действует в организме на другой белок (гликопротеин крови) – ангиотензиноген, специфически гидролизуя пептидную связь между аминокислотами валином и лейцином. Образуется неактивный декапептид – ангиотензин I, который затем под действием ангиотензинпревращающего фермента превращается в активный гормон – ангиотензин II. Ангиотензин II вызывает сужение сосудов и стимулирует секрецию альдостерона надпочечниками. Это ведет к повышению артериального давления.

Общая характеристика

Ренин — протеолитический фермент, один из компонентов ренин-ангиотензиновой системы организма. Под действием ренина ангиотензиноген превращается в ангиотензин-I, который под действием ангиотензинконвертирующего фермента переходит в ангиотензин-II (мощное сосудосуживающее вещество), последний способствует синтезу и высвобождению альдостерона (гормона, регулирующего обмен натрия и калия). Наиболее важным фактором, усиливающим образование ренина, является уменьшение почечного кровотока. Содержание ренина в крови имеет суточный ритм, зависит от ОЦК, уровня натрия и положения тела (вертикальное или горизонтальное). На практике предпочтительно определять прямую концентрацию ренина. Преимуществом прямого определения ренина является отсутствие зависимости от уровня субстратов ренина в плазме, как при определении активности (максимальная активность ренина плазмы измеряется лишь при насыщающей концентрации в плазме ангиотензиногена). Также см. Альдостерон-Рениновое соотношение.

Патогенез

Альдостерон способствует повышению концентрации натрия в плазме крови благодаря увеличению реабсорбции этого иона из первичной мочи и снижению содержания калия вследствие ускорения его секреции. В результате задержки натрия повышается осмотическое давление крови, увеличивается объем циркулирующей жидкости. Высокое содержание натрия приводит к сенсибилизации сосудистой стенки и воздействию эндогенных прессорных веществ (катехоламинов). Результатом этих патофизиологических изменений является повышение АД.

Повышение концентрации альдостерона в крови вызывает повреждение миокарда, сосудов и почек. У пациентов, длительно страдающих первичным гиперальдостеронизмом, отмечают альдостеронзависимую гипертрофию миокарда. Хотя гипертрофию левого желудочка считают неспецифическим проявлением АГ любого генеза, доказано, что увеличение массы миокарда при ПГА развивается раньше и бывает более выраженно.

При ПГА диастолическая функция миокарда нарушается в большей степени, чем при АГ другой этиологии. Диастолическая перегрузка является причиной дилатации левого предсердия. При длительном повышении концентрации альдостерона развиваются фиброзные изменения в миокарде. Установлено, что после хирургического лечения альдостеромы и нормализации АД, несмотря на уменьшение гипертрофии миокарда, диастолическая дисфункция миокарда может сохраняться.

У пациентов ПГА наряду с неспецифическими изменениями, наблюдаемыми при любой АГ (по типу артериолосклеротического нефросклероза), описано специфическое морфологическое проявление заболевания − так называемая гипокалиемическая почка. Морфологическим субстратом этих изменений бывают межуточное воспаление и склероз интерстиция в результате повреждения эпителия канальцев при гипокалиемии и метаболическом алкалозе. Гипокалиемическая почка может служить причиной ренопривной АГ, то есть формирования вторичного гиперальдостеронизма.

Правила подготовки пациента

венозная кровь
Стандартные условия подготовки (если иное не определено врачом):
За 2 недели Согласовать с врачом прием: препаратов из корня солодки, диуретиков, гипотензивных препаратов, оральных контрацептивов. За 3 дня питание без ограничения соли. За 4 часа Выдержать голодание, исключить жирную пищу. Можно пить воду. За 2 часа находиться в вертикальном положении (стоя, сидя). За 5 минут посидеть за манипуляционным столом.
Примечания:
во вложении.

instr_ARS_p.pdf

Вы можете добавить данное исследование в корзину на этой странице

Клиническая картина

АГ — один из самых постоянных симптомов ПГА. АГ проявляется головной болью, головокружением, появлением мушек перед глазами и др. Характер АГ варьирует от злокачественной, резистентной к традиционной гипотензивной терапии, до умеренной и мягкой, поддающейся коррекции небольшими дозами гипотензивных препаратов (чем выше концентрация альдостерона в крови, тем выше значения АД). АГ может иметь как кризовое течение, так и персистирующее. Нарушения нейромышечной проводимости и возбудимости (мышечная слабость, парестезии, судороги, брадикардия, редко тетания) в основном связано с гипокалийемией. Ввиду эликтролитных нарушений и измененяется функция почечных канальцев (жажда, полиурия, никтурия). Одновременно всех указанных признаков ПГА может не быть, и нередко наблюдают случаи малосимптомного или даже бессимптомного течения. Отсутствие нейромышечных и почечных нарушений не следует рассматривать в качестве критерия исключения ПГА.

Интерпретация:

• Повышение с последующим вторичным альдостеронизмом: 1. Гипертонические состояния: злокачественная или тяжелая гипертония, одностороннее поражение почки с тяжелой или злокачественной гипертонией, паренхиматозные поражения почек, ренин-секретирующие опухоли, гипертония, вызванная пероральными контрацептивами, феохромоцитома. 2. Отечные нормотензивные состояния: цирроз печени, гепатит, нефроз, застойная сердечная недостаточность. 3. Гипокалиемические нормотензивные состояния: гиперплазия юкстагломерулярных клеток (синдром Бартера), другие нефропатии с потерей натрия или калия, алиментарные расстройства с потерей электролитов. Повышение без последующего вторичного альдостеронизма: адренокортикальная недостаточность, сниженное содержание калия в организме.
• Понижение без заболеваний коры надпочечников: гипертонические состояния, эссенциальная гипертония при низкой активности ренина; синдром Лиддла-псевдогиперальдостеронизм; нормотензивные состояния — паренхиматозные заболевания почек, автономные расстройства при гипотонии.

Образец результата (PDF)

Диагностика

Автономная гиперпродукция альдостерона является частым явлением у пациентов с плохо контролируемой артериальной гипертензией. При отсутствии специфической клинической картины гиперальдостеронизма, диагностика данного состояния базируется исключительно на методах лабораторного обследования.

Общеклинические исследования

В течение длительного времени постоянным симптомом первичного гиперальдостеронизма (ПГА) считали гипокалиемию. В настоящее время показано, что нередко (30–80%) ПГА протекает с нормальным уровнем калия. Преувеличение гипокалиемии, как наиболее значимого симптома ПГА делает диагностику заболевания поздней, а зачастую и ошибочной. Кроме указанных электролитных нарушений, гиперсекреция альдостерона может приводить к развитию алкалоза и внутриклеточного ацидоза, что имеет свое косвенное и ограниченное значение.

Гормональные лабораторные тесты

В основе диагностики ПГА лежит определение уровня альдостерона и ренина и расчет их соотношения. Для ПГА характерны высокий уровень альдостерона, низкий уровень активности ренина плазмы (АРП) и, что наиболее важно, высокое соотношение альдостерон/ренин. Однако, перед началом проведения данных тестов необходима тщательная подготовка. Как минимум за 4 недели до предполагаемого исследования следует отменить у пациента наиболее активные, в отношении секреции альдостерона, лекарственные средства, к которым относятся спиронолактон, эплеренон и другие диуретики, выводящие калий. Кроме этого, за 2 недели до исследования следует прекратить прием бета-адреноблокаторов, центральных агонистов альфа-2 рецепторов, НПВС, ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина, а также дигидроперидиновых блокаторов кальциевых каналов. В случае, если требуется коррекция артериальной гипертензии, возможно применение гипотензивных препаратов, не влияющих на уровень альдостерона. К ним относятся лекарственные средства из группы альфа-адреноблокаторов (доксазозин), верапамил и периферические вазодилататоры (гидралазин). Забор крови следует производить на ранее, чем через 2 часа после ночного сна и вертикализации пациента. В зависимости от того, в каких единицах изменяется уровень гормонов, соотношение альдостерон/ренин при ПГА превышает критическое значение, приведенное ниже:

• альдостерон (нг/дл) / ренин (нг/мл/час) > 50
• альдостерон (пмоль/л) / ренин (нг/мл/час) > 1400
• альдостерон (пг/мл) / ренин (нг/мл/час) > 140

Если соотношение альдостерон/АРП превышает пороговый уровень, пациенту показано проведение маршевой (ортостатической) пробы. Она основана на том, что в норме утром после ночного пребывания в горизонтальном положении уровень альдостерона и АРП до перехода в вертикальное положение примерно на 30% ниже. Первый забор крови для определения уровня альдостерона и АРП проводится в 8 часов утра, в постели до вставания. После этого пациенту предлагается 3—4 часа находиться в вертикальном положении и затем кровь берется повторно. При ПГА, резвившемся в результате гиперсекреции альдостерона автономной альдостеронсекретирующей аденомой, уровень АРП снижен исходно, и не повышается после ортостатической нагрузки. Уровень альдостерона при этом исходно повышен и не повышается как в норме, а наоборот снижается. Это объясняется тем, что при утрате зависимости секреции альдостерона от уровня ангиотензина II его продукция начинает подчиняться циркадному ритму секреции АКТГ, для которого характерно снижение секреции к дневному периоду.

Заключительным этапом лабораторной диагностики ПГА является проведение нагрузочных проб.

Проба с фуросемидом и ортостатической нагрузкой.Перед проведением пробы пациент должен находиться на диете с нормальным содержанием хлорида натрия (около 5-6 г в сутки), в течение недели не получать никаких гипотензивных препаратов и в течение 3 недель не принимать диуретики. После определения базального уровня альдостерона и АРП, пациент принимает внутрь 80 мг фуросемида, и через 3 часа, после ходьбы, берут кровь повторно. При ПГА наблюдается значительное повышение альдостерона и снижение АРП.

Проба с ингибиторами АПФ.За 3 дня до пробы пациенту отменяют ингибиторы АПФ и диуретики. Базальная АРП определяется в венозной крови, исследуемой после длительного горизонтального положения (после ночного сна). Через 1 час после приема ингибиторов АПФ, например 25-50 мг каптоприла, снова забирают кровь на исследование АРП. Пробу считают положительной в отношении вторичного гиперальдостеронизма, если АРП после стимуляции выше 12 нг/мл/ч, абсолютный прирост активности превышает 10 нг/мл/ч, или относительный прирост (по сравнению с исходным уровнем) превышает 150% (если исходная АРП ниже 3 нг/мл/ч – 400%). При проведении этой же пробы можно определить и уровень альдостерона. У пациентов с ПГА значение альдостерона останется неизменным.

Топическая диагностика при первичном гиперальдостеронизме

Альдостеромы, как правило, имеют небольшой размер. Размер основной доли альдостеронпродуцирующих опухолей находится в диапазоне от 1 до 2 см. Учитывая этот факт, применение УЗИ надпочечников, как первого метода топической диагностики определяется его относительно невысокой стоимостью, безопасностью, высокой чувствительностью при условии использования современных УЗ-аппаратов в руках опытного специалиста. При соблюдении вышеперечисленных условий чувствительность метода в выявлении опухолей от 1 до 2 см в диаметре достигает 96%. При применении компьютерной томографии (КТ) (спиральная КТ, мультиспиральная КТ с трехмерной реконструкцией, КТ с контрастированием) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) повышается вероятность выявления опухоли надпочечника до 99%.

На современном этапе развития медицинских технологий для подтверждения наличия опухоли в надпочечнике считается достаточным проведение двух перечисленных выше методов топической диагностики. Наиболее трудный вопрос в алгоритме диагностики состоит в том, что необходима полная уверенность перед оперативным лечением, что именно выявленная опухоль является источником гиперпродукции альдостерона. Частота встречаемости образований надпочечников (инсиденталом) в популяции достигает 4%. И большинство этих опухолей не являются гормонально активными. Ввиду вышеизложенного, наиболее точным методом оценки функциональной активности надпочечников, позволяющим ответить на основные вопросы дифференциальной диагностики, является флебография с селективным забором крови для сравнительного определения уровня альдостерона. Исследование концентрации изучаемого гормона в оттекающей от надпочечников крови почти всегда позволяет поставить точный диагноз (чувствительность метода — 90%). Ни один из других методов топической диагностики не способен произвести дифференциальный диагноз между идиопатическим гиперальдостеронизмом, проявляющимся лишь гиперплазией надпочечников, гормонально-неактивной опухолью в сочетании с ПГА и альдостеромой (синдромом Конна). Основные трудности селективного венозного забора крови, как правило, связаны с катетеризацией правой центральной надпочечниковой вены, что обусловлено ее небольшой длиной и острым углом впадения в нижнюю полую вену. Результативность венозного забора крови составляет 70-80%, а при правильной интерпретации результатов – чувствительность метода достигает 92%, специфичность – 87-92%. Таким образом, при выявлении повышенного уровня альдостерона со стороны опухолевого поражения – диагноз альдостеромы наиболее вероятен, при получении более или менее одинаковых значений – более вероятен диагноз идиопатического гиперальдостеронизма или гормонально-неактивной опухоли надпочечника. Проведение селективного забора крови должно быть обязательным в случаях, когда необходим дифференциальный диагноз ПГА при выявленной опухоли надпочечника. От этого исследования можно воздержаться, когда диагноз альдостеромы не вызывает сомнения и основан на ранее перечисленных диагностических критериях.

Повышение артериального давления из-за ренина

Почки – орган, который постоянно работает на полную мощности. Благодаря им в организме фильтруется более 1.5 тонны кровяной жидкости за 24 часа. Если кровеносные сосуды сужаются, скорость циркуляции жидкости по организму значительно повышается.

Стоит отметить, что из-за повышения скорость кровотока в организме, мембранная оболочка испытывает большие нагрузки – если вовремя на начать лечение, она под постоянным напором не выдерживает и разрывается.

Серьезное поражение почек данной природы рано или поздно приводит к печальным последствиям. Растет риск выделения токсичных отработанных веществ в кровь. Из-за этого происходят нарушения калиевого и водно-солевого балансов, что приводит к серьезным воспалениям почек и поражением нефронов.

Лечение

Медикаментозное лечение

Для уменьшения риска оперативного вмешательства и анестезиологического пособия необходима предоперационная коррекция АГ и нарушений водно-электролитного баланса. С этой целью применяют спиронолактон, блокаторы медленных кальциевых каналов, α1-адреноблокаторы. При идиопатическом альдостеронизме или отказе от оперативного лечения основным лекарственным средством для эффективной терапии назначение спиронолактона. Остальные группы гипотензивных препаратов не имеют никакого преимущества друг перед другом для коррекции артериальной гипертензии при гиперальдостеронизме. Не всегда при идиопатическом альдостеронизме можно купировать АГ и гипокалиемию с помощью медикаментозной терапии. Показаниями к односторонней адреналэктомии в таких случаях считают устойчивость АГ к комбинированной антигипертензивной терапии, наличие осложнений при лечении высокими дозами препаратов или противопоказаний к терапии (непереносимость, аллергия и др.).

Подготовка к анализу крови на ренин и сбор биоматериала

Существуют определенные правила для подготовки к исследованию крови на ренин. Им необходимо придерживаться для того, чтобы врач-лаборант правильно определил показатель, лечащий врач поставил точный диагноз.

1. За 3-4 дня до тестирования убрать из рациона питания пищу, которая оказывает влияние на сосуды (копчености, соленья, кофеин). Отказаться от употребления алкоголя.
2. За неделю до исследования исключить все лекарственные препараты. Если это сделать нельзя по состоянию здоровья человека, пациент должен предупредить об этом врача, передать ему список препаратов.
3. Кровь сдается на голодный желудок.
4. В день сдачи крови избегать физической нагрузки, стрессов.
5. Забор крови осуществляется только специалистом (медсестрой или врачом). Используются одноразовые предметы (шприца и пробирки). Происходить это должно в клинике, где производят анализ крови на ренин, так как пробирку в лабораторию передают немедленно, чтобы не произошла ферментативная реакция.
6. На пробирке пишут имя, время и дату сбора.
7. Если получен результат с отклонениями от нормы, тестирование повторяют, так как результат может быть ложным из-за нарушения подготовки или врачебной ошибки.

Важно! Если кровь на ренин сдает беременная женщина, результат будет завышен в 2-4 раза. Это объясняется активизацией гормональных и ферментативных функций организма.

Возрастные изменения артериального давления

У 70% людей, перешагнувших отметку в 45 лет, имеются заболевания сердечно-сосудистой системы различной стадии. Такая статистика обусловлена возрастным изменением организма – кровеносные сосуды сужаются, уровень артериального давления растет.

При этом объем ренина, который имеется в организме, не может выполнять свои прямые функции. Если уровень давления хоть немного падает, организм начинает выделять ренин – и без того высокое давление начинает расти.

Если ближайшие родственники страдают от избыточного веса и повышенного уровня глюкозы в крови, риск возникновения артериальной гипертензии значительно возрастают. Все эти недуги тянутся друг за другом, осложняя течение болезни. Болезнь получится победить только при комплексном подходе к лечению.

Повышенный уровень ренина может спровоцировать поражение почек различной тяжести. Он влияет на работу мочевыделительной системы, в частности той структуры, которая отвечает за очистку крови. Нефриты – микроскопические фильтры – постоянно контролируют состав кровяной жидкости, за одни сутки они прорабатывают более 100 литров.

Благодаря работе, он выделяет и отделяет из крови болезнетворные и токсичные элементы – делает кровь безопасной для организма. За все отвечает тонкая трубка-мембрана — она очищает кровь, а вредные вещества передаются в мочевой пузырь.