Курантил® N 25 (Curantyl® N 25)

Курантил® N 25 (Curantyl® N 25)

Дипиридамол подавляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию, обладает мягким сосудорасширяющим эффектом. Механизм, посредством которого дипиридамол оказывает тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов, связан с подавлением обратного захвата аденозина (ингибитора реактивности тромбоцитов) клетками эндотелия, эритроцитами и тромбоцитами; активацией аденилатциклазы и ингибированием фосфодиэстераз тромбоцитов. Таким образом, дипиридамол препятствует высвобождению из тромбоцитов активаторов агрегации — тромбоксана (ТхА2), АДФ, серотонина и др. Дипиридамол увеличивает синтез простациклина PgI2 эндотелием сосудистой стенки, нормализует соотношение PgI2 и ТхА2, предотвращая агрегацию тромбоцитов; усиливает синтез эндотелиального оксида азота (NО). Дипиридамол снижает адгезивность тромбоцитов, препятствует образованию тромбов в сосудах и стабилизирует кровоток в очаге ишемии.

Дипиридамол дозозависимо удлиняет патологически укороченное время жизни тромбоцитов.

Дипиридамол, в силу вазодилатирующих свойств, способствует уменьшению общего периферического сопротивления сосудов, улучшает микроциркуляцию, оказывает ангиопротекторное действие. Данные эффекты обусловлены усилением активности эндогенного аденозина (аденозин влияет на гладкую мускулатуру сосудов и препятствует высвобождению норэпинефрина). Дипиридамол обладает как ангиогенной, так и артериогенной активностью, стимулируя образование новых капилляров и коллатеральных артерий.

Дипиридамол нормализует венозный отток, снижает частоту возникновения тромбозов глубоких вен в послеоперационном периоде. Улучшает микроциркуляцию в сетчатке глаза и почечных клубочках.

В неврологической практике используются такие фармакодинамические эффекты дипиридамола, как снижение тонуса мозговых сосудов и улучшение мозгового кровообращения. По данным ангиографических исследований, применение дипиридамола в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) способно замедлять прогрессирование атеросклероза.

В акушерской практике дипиридамол используется для улучшения плацентарного кровотока и предупреждения дистрофических изменений в плаценте, устранения гипоксии тканей плода и накопления в них гликогена. Таким образом, целесообразно применение дипиридамола при ранних проявлениях плацентарной недостаточности, у беременных с высоким риском плацентарной недостаточности: внутриутробной инфекцией, гестозом (угрозе преэклампсии и эклампсии), аутоиммунной патологией, экстрагенитальными заболеваниями (сахарный диабет, метаболический синдром); а также заболеваниями со склонностью к тромбообразованию.

Как производное пиримидина, дипиридамол является индуктором интерферона и оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, in vitro повышает сниженную продукцию интерферона альфа (α) и гамма (γ) лейкоцитами крови. Повышает неспецифическую противовирусную резистентность к вирусным инфекциям.

До 20% клинически диагностированных беременностей заканчиваются спонтанным ее прерыванием, при этом на долю I триместра приходится до 75-80% случаев [4]. Среди причин самопроизвольного прерывания беременности, в особенности в ранние сроки, выделяют так называемый «маточный фактор», который может быть представлен гипоплазией и «незрелостью эндометрия», нарушениями гемодинамики в сосудистом русле матки. Указанные изменения, нередко сочетающиеся с эндокринопатиями, инфекционными заболеваниями, иммунологическими и гемостазиологическими нарушениями как на системном, так и на локальном уровне, имеют своим следствием неполноценность процессов имплантации и плацентации [2]. Морфологическая основа «маточного фактора» чаще всего представлена хроническим эндометритом [1].

В качестве одного из основных компонентов прегравидарной подготовки при «маточном факторе» привычной потери беременности (ППБ) хорошо себя зарекомендовали препараты, улучшающие микроциркуляторные и гемореологические показатели [5].

В этом аспекте особо актуальным является применение дипиридамола (Курантил «Берлин-Хеми АГ», Германия), обладающего антикоагулянтным и антиагрегантным эффектами. Антитромботическое действие дипиридамола связано с высвобождением предшественника простагландина из сосудистого эндотелия. Влияя на метаболизм арахидоновой кислоты, дипиридамол увеличивает синтез простациклина в сосудистой стенке и уменьшает синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах путем подавления тромбоксансинтетазы. В результате снижается адгезия тромбоцитов к эндотелию, субэндотелию и коллагену поврежденной сосудистой стенки, что приводит к увеличению продолжительности жизни тромбоцитов и замедлению их агрегации. Дипиридамол также потенцирует антиагрегантный и сосудорасширяющий эффекты эндотелиального фактора и тормозит агрегацию эритроцитов. В результате высвобождения плазминогена из стенки сосудов препарат оказывает фибринолитическое действие [7].

Действие препарата Курантил направлено на улучшение микроциркуляции, торможение тромбообразования, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления, улучшение доставки кислорода к тканям, предотвращение гипоксии. Препарат Курантил активирует микроциркуляторные процессы, обусловленные изменением агрегационных свойств крови, увеличивает число активно функционирующих капилляров и скорость кровотока, что способствует восстановлению нормальной структуры тканей [6].

Отсутствие тератогенных и эмбриотоксических эффектов, «управляемость» действия дипиридамола позволяет его использовать не только во время предгестационной подготовки, но и при беременности. При этом наибольшая эффективность дипиридамола отмечается в ранние сроки беременности, т.е. в период наиболее активного формирования хориона и плаценты. Так, в исследованиях А.П. Милованова и П.А. Кирющенкова [3], выполненных на основании патоморфологического изучения ворсин хориона в сроки 6-10 нед беременности при синдроме ППБ, было показано отставание темпов созревания и васкуляризации ворсин на 2-3 нед по сравнению с таковыми при физиологической беременности. Кроме того, отмечалось замедление эритропоэза, что выражалось в преобладании ядерных форм (эритробластов) по отношению к типичным формам (эритроцитам). После применения препарата Курантил в дозе 25 мг 3 раза в сутки в течение 7-10 дней была установлена активация ангиогенеза в ворсинах хориона, что выражалось в формировании разветвленной капиллярной сети с широким просветом. На активацию эритропоэза указывало увеличение содержания эритроцитов по отношению к эритробластам в хориальных сосудах.

Указанные данные послужили основанием для неинвазивной (ультразвуковой) оценки эффективности Курантила в ранние сроки гестации при синдроме ППБ.

Цель исследования — оценка эффективности использования дипиридамола в I триместре беременности при «маточной форме» синдрома ППБ на основании динамического гемостазиологического исследования и УЗИ с применением допплеровского метода.

Материал и методы

Основную группу составила 41 беременная (средний возраст 32,3±0,5 года) с синдромом ППБ. Средние сроки неудачных исходов беременности составили 7,8±0,2 нед. Контрольную группу составили 38 здоровых первобеременных женщин (средний возраст 28,5±0,4 года).

Гемостазиологическое исследование включало определение концентрации фибриногена, активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ), протромбинового индекса (ПИ), хронометрической и структурной коагуляции, по данным тромбоэластограммы (ТЭГ), оценку функциональных свойств тромбоцитов, уровни тромбинемии — растворимых комплексов фибрин-мономера в плазме (РКФМ), Д-димера. Звено естественных антикоагулянтов оценивалось по уровню активности антитромбина III (АТIII).

УЗИ проводили в 7-8 нед и 13-14 нед беременности. Наряду с традиционной оценкой состояния эмбриона (плода), хориона (плаценты) проводилась допплерометрическая оценка состояния гемодинамики в сосудистой системе матки.

Для упрощения исследования использовался уголнезависимый показатель — индекс резистентности (IR). Также учитывалось распределение сосудистых цветовых сигналов в миометрии. Ультразвуковое исследование кровотока производилось на уровне маточных, аркуатных, радиальных, базальных артерий. Оценивалось также отсутствие или наличие хориального кровотока.

Всем женщинам основной группы, помимо общепринятой терапии, применялся препарат Курантил в дозе 25 мг 3 раза в день за 1 ч до еды на протяжении 6 нед. Из исследования были исключены пациентки с геморрагическим синдромом, выраженной артериальной гипотонией и тахикардией (АД ниже 90/60 мм рт.ст., ЧСС более 90 уд/мин).

Результаты и обсуждение

При оценке показателей гемостазиограммы до проведения терапии отмечались начальные признаки активации внутрисосудистого свертывания, что выражалось в увеличении функциональной активности тромбоцитов (АДФ, коллаген-агрегация) и умеренной тромбинемии (РКФМ).

В процессе терапии отмечалось снижение агрегационных свойств тромбоцитов в 1,6-1,7 раза (р<0,05), снижение уровня тромбинемии (количество слабоположительных проб РКФМ уменьшилось в 2,7 раза, р<0,05). Указанные особенности отражены в таблице.

Кроме того, установлены следующие особенности маточно-плацентарного кровотока в ранние сроки гестации. При допплерометрии в сроках 7-8 нед у женщин основной группы визуализация крупных сосудов матки оказалась возможной у всех пациенток. Спектр кровотока имел выраженную систолическую волну, визуализировался диастолический кровоток. При изучении цифровых показателей кривой спектра кровотока (КСК) были выявлены нарушения гемодинамики в маточных артериях (IR 0,82±0,02; p<0,05), протодиастолические выемки имелись у подавляющего большинства женщин. Разница показателей периферического сопротивления правой и левой маточных артерий была незначительна и составляла не более 11,4%. В аркуатных артериях индекс резистентности составил 0,73±0,01, в радиальных артериях — 0,71±0,02, причем измерение этого показателя удалось лишь у 19 (46,3%) женщин. В базальных артериях и в субхориальной зоне сосудистые цветовые сигналы не определялись во всех случаях (41 пациентка). У 35 (85,4%) женщин отмечалась выраженная асимметрия распределения цветовых сигналов в миометрии (была аваскулярная передняя или задняя стенка, латерализации выявлено не было).

У женщин контрольной группы показатели гемодинамики в маточных артериях (IR 0,76±0,01), аркуатных артериях (IR 0,69±0,01), радиальных артериях (IR 0,63±0,01) и в базальных артериях (IR 0,53±0,02) соответствовали общепринятым нормативам для данного срока беременности у 33 ( 86,8%) пациенток.

Таким образом, показатели индекса резистентности в маточных, аркуатных и радиальных артериях до лечения препаратом Курантил у пациенток основной группы были значительно выше (p<0,05), чем у женщин контрольной группы. Равномерное распределение цветовых сигналов в миометрии у пациенток контрольной группы отмечалось в 100% случаев.

После проведения терапии при контрольном УЗИ на 13-14-й неделе беременности отмечалась нормализация показателей гемодинамики в сосудах миометрия, а также нормальное диффузное распределение цветовых сосудистых сигналов (см. рисунок на цв. вклейке).

По нашим данным, наиболее оптимальное исследование гемодинамики матки для выявления ранних реологических осложнений беременности приходится на период 7-8 нед, что соответствует первой волне инвазии цитотрофобласта, так как ухудшение гемодинамики в матке именно в эти сроки может существенно нарушить формирование маточно-плацентарной системы.

Вывод

Проведенное исследование с использованием гемостазиологических и ультразвуковых методов подтвердило эффективность использования препарата Курантил в ранние сроки гестации при «маточной форме» синдрома привычной потери беременности, что имеет решающее значение для нормального функционирования фетоплацентарной системы в дальнейшем.