Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в кардиологической практике

РААС: основа основ

Прежде чем приступить к описанию препаратов, ненадолго погрузимся в тонкости фармакологии и еще раз вспомним, каков механизм действия ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, или РААС.

РААС — сложная гормонально-ферментативная система, в которую вовлечены практически все органы и ткани организма, но ключевые роли в ней принадлежат печени, почкам, надпочечникам и легким.

В печени постоянно синтезируется альфа-2‑глобулин ангиотензиноген. В то же время в почках вырабатывается фермент ренин в ответ на снижение внутрипочечного давления, снижение доставки натрия и хлора, а также на гипоксию. Он поступает, так же как и ангиотензиноген, в системный кровоток, где и связывается с ним с образованием ангиотензина I.

Ангиотензин I — вещество практически инертное. Он не действует на сосуды и является лишь предшественником активного компонента ангиотензина II. В образовании последнего наряду с ангиотензином I участвует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который вырабатывается в легких.

Ангиотензин II — главное звено схемы РААС.

Он проявляет мощный сосудосуживающий эффект и воздействует на органы-мишени, в которых расположены рецепторы к нему. Прежде всего речь идёт об эндотелии, сердце и почках. Вот почему высокий уровень ангиотензина II связан не только с повышением давления, но и с поражением сосудистой стенки, миокарда, почек и с развитием хронической сердечной и почечной недостаточности.

Кроме того, ангиотензин II вызывает усиление синтеза гормона надпочечников альдостерона. Последний участвует в контроле артериального давления (АД), регулируя гомеостаз калия, натрия и объема внутриклеточной жидкости. Под его влиянием повышается давление, увеличивается чувствительность гладких мышц сосудов к сосудосуживающим веществам, в том числе ангиотензину II.

Таким образом, РААС напрямую вовлечена в драму под названием «артериальная гипертензия», играя в ней одну из главных ролей. К счастью, существует возможность заблокировать эту систему. Сделать это позволяют препараты двух фармакологических групп — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА, они же сартаны).

Первый класс препаратов — ингибиторы АПФ

Препараты этой группы стали одним из первых классов ЛС, которые эффективно снижают активность РААС, — их разработка началась еще в 60‑х годах прошлого века [2]. Сегодня они входят в категорию так называемых «лекарств, спасающих жизни» (life-saving drugs), в связи с доказанной способностью улучшать прогноз при ряде сердечно-сосудистых и почечных заболеваний [2].

Ингибиторы АПФ: механизм действия и эффект

Ингибиторы АПФ снижают уровень циркулирующего ангиотензина II за счет блокады ангиотензинпревращающего фермента, что обусловливает комплексный фармакологический эффект:

• антигипертензивный;
• кардиопротективный;
• ангиопротективный;
• антиатеросклеротический;
• противовоспалительный.

При приеме препаратов группы ингибиторы АПФ также улучшается углеводный обмен: повышается чувствительность тканей к инсулину и улучшается метаболизм глюкозы.

Показания и свойства

Спектр активности иАПФ позволяет использовать их при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, нефропатиях и остром инфаркте миокарда [3].

Ингибиторы АПФ относятся к группе антигипертензивных препаратов, которые определенно снижают АД и замедляют прогрессирование сердечной недостаточности, что определяет их широкое применение в кардиологии. Данные обзора с участием 158 998 пациентов с АГ показали, что прием иАПФ позволяет снизить смертность от всех вышеперечисленных причин. Это — существенное преимущество препаратов иАПФ, в том числе и по сравнению с блокаторами ангиотензина II [4].

Однако иАПФ все‑таки не способны полностью предотвратить превращение ангиотензина I в ангиотензин II, поскольку существует ряд других ферментов, которые успешно «заменяют» АПФ. Именно так работают, к примеру, ферменты химаза, эластаза и катепсин G [5]. При применении иАПФ эти вещества компенсаторно активируются, и блокада РААС становится неполной. Это — существенный недостаток иАПФ.

О чем предупредить клиента?

Важно!

Во время консультации уместно подчеркнуть, что препараты, блокирующие активность РААС — иАПФ и БРА, — при постоянном применении наряду с антигипертензивным эффектом защищают сердце и сосуды, достоверно снижая частоту сердечно-сосудистых катастроф. Это маленькое замечание может послужить убедительным аргументом в пользу регулярного и дисциплинированного употребления таких ЛС, согласно инструкции и рекомендациям врача.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в кардиологической практике

И

нгибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) применяются в клинической практике c 1975 года и к настоящему времени стали одной из наиболее часто используемых групп лекарственных средств для лечения артериальной гипертензии (АГ) и сердечной недостаточности (СН). В патогенезе этих состояний важную роль играет активация двух нейрогуморальных систем организма: ренин–ангиотензин–альдостероновой (РААС) и симпато–адреналовой (САС).

Процесс активации вызывается такими неблагоприятными факторами, как снижение сердечного выброса, ишемия жизненно важного органа, потеря натрия и воды, значимое изменение рH и др. В результате происходит образование биологически активного вещества–ангиотензина II, которое является мощным вазоконстриктором, стимулирует выброс альдостерона, а также способно повышать активность САС (стимулировать выброс норадреналина). Норадреналин, в свою очередь, может активировать РААС (стимулирует синтез ренина). В конечном итоге повышение активности этих двух систем организма, вызывая мощную вазоконстрикцию, увеличение ЧСС, сердечного выброса, поддерживает функцию кровообращения на оптимальном уровне, сохраняет гомеостаз организма. В норме активации прессорных систем организма (РААС и САС) «противостоит» действие депрессорной системы (калликреин–кининовой: ключевое звено–брадикинин), вызывающее системную вазодилатацию. Однако при длительном действии различных патологических факторов, описанных выше, нормальная регуляция нарушается и преобладают эффекты прессорных систем.

иАПФ тормозят эффекты прессорных систем и одновременно являются активаторами депрессорных систем.

Основные эффекты иАПФ обусловлены блокадой ангиотензинпревращающего фермента (рис. 1): устранение вазопрессорного, антидиуретического и антинатрийуретического действия ангиотензина II, усиление сосудорасширяющего, диуретического и натрийуретического действия брадикинина и других эндогенных вазодилататоров (простагландинов J2 и E2, натрийуретического пептида, эндотелиального фактора релаксации), а также опосредованной блокадой активности САС путем торможения синтеза норадреналина. В середине 80–х годов выявлены локальные гормональные системы (прежде всего РААС) в различных органах и тканях организма. Активация тканевых РААС происходит параллельно плазменной (циркулирующей), но действие этих систем различается. Плазменная РААС активируется быстро, но оказывает кратковременные эффекты (рис. 2). Активность тканевых РААС нарастает постепенно, однако сохраняется долговременно. Синтезирующийся в миокарде ангиотензин II активирует протоонкогены и стимулирует гипертрофию и фиброз мышечных волокон. Кроме того, он активирует локальный синтез норадреналина. Аналогичные изменения наблюдаются в гладкой мускулатуре периферических сосудов и приводят к её гипертрофии (рис. 2).

Рис. 1. Нейрогуморальные взаимодействия: ренин-ангиотензин-альдостероновая, симпато-адреналовая и калликреин-кининовая системы

Рис. 2. Системные и локальные эффекты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

V. Dzau выделяет следующие
сердечно–сосудистые эффекты иАПФ:
– системная артериальная вазодилатация (уменьшение посленагрузки на левый желудочек) без развития рефлекторной тахикардии;

– венозная вазодилатация (увеличение емкости венозной системы, уменьшение преднагрузки);

– предотвращение дилатации желудочков (кардиопротекция);

– обратное развитие гипертрофии желудочков (кардиопротекция) и стенки артерий и артериол;

– коронарная вазодилатация;

– подавление реперфузионных желудочковых аритмий (кардиопротекция);

– предотвращение развития толерантности к нитратам и потенцирование вазодилатирующего действия нитратов;

– уменьшение задержки натрия и воды, увеличение содержания калия.

Первые клинические испытания каптоприла (с 1975 года) показали высокую эффективность при АГ, в том числе резистентной к другим методам лечения. Коммерческий успех каптоприла стимулировал усилия других компаний по поиску новых иАПФ. В 1980 году был синтезирован эналаприл – иАПФ следующего поколения, характеризующегося пролонгированным действием. В настоящее время разрешено клиническое применение более 10 препаратов этой группы различных фирм–производителей: эналаприл, рамиприл, лизиноприл

, цилазаприл, квинаприл, беназеприл, периндоприл и т.д. Наряду со свойствами, характерными для каптоприла, они имеют отличительные черты. Для большинства из них характерен пролонгированный эффект, более высокая ингибирующая АПФ активность, различные фармакокинетические свойства. Однако фармакодинамические эффекты этих препаратов сходны между собой.

Классификация иАПФ

Классификация (общепринятой не существует) основана на химической структуре части молекулы, связывающейся с ангиотензинпревращающим ферментом. Препараты подразделяют на 3 группы:

– иАПФ, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл);

– иАПФ, содержащие карбоксильную группу или карбоксиалкилдипептиды (лизиноприл, эналаприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл, квинаприл, трандолаприл, спираприл);

– иАПФ, содержащие фосфорильную группу (фозиноприл).

Реальное клиническое значение имеют некоторые особенности фармакокинетики иАПФ: биодоступность, биотрансформация (действует препарат самостоятельно, т.е. является ли он активным веществом или пролекарством, которое превращается в организме в активные метаболиты), пути элиминации и продолжительность торможения активности ангиотензинпревращающего фермента.

Каптоприл

действует как активный препарат, биодоступность – 60%, быстро всасывается, но всасывание его уменьшается на 30–40% при одновременном приеме пищи, поэтому его следует принимать натощак, за 1–1,5 часа до приема пищи. Максимум концентрации в крови наступает через 1 час после перорального приема. Активность каптоприла (то есть самого вещества) делает реальным его применение в качестве препарата «скорой помощи», в частности, для купирования гипертонических кризов при сублингвальном приеме. Эффект отмечается через 15–20 минут. Каптоприл имеет короткий период полувыведения из плазмы (2 часа), поэтому требует 3–4–кратного приема в сутки, выделяется преимущественно с мочой.

Все карбоксиалкилдипептиды превосходят каптоприл по длительности действия, так как имеют более длительный период полувыведения и поэтому применяются 1–2 раза в сутки. Они меньше связываются с белками пищи, следовательно, их можно принимать независимо от еды. Все карбоксиалкилдипептиды за исключением лизиноприла являются пролекарствами, т.е. для образования активных метаболитов требуется биотрансформация этих препаратов в печени. Из этого следует, что данные препараты необходимо с осторожностью применять у лиц с печеночной недостаточностью, а также то, что они не могут быть использованы в качестве средств «скорой помощи». Основной путь элиминации практически всех иАПФ, а также их активных и неактивных метаболитов – почечная экскреция. Поэтому у больных с явной или скрытой почечной недостаточностью, особенно у пожилых пациентов, дозы иАПФ должны быть уменьшены. До начала терапии и в течение первой недели лечения иАПФ желательно контролировать не только уровень креатинина, но и скорость клубочковой фильтрации (проба Реберга). Кроме этого, необходимо не допускать развития гипотензии (АД менее 100/60 мм рт.ст.), не назначать одновременно другие гипотензивные препараты (в частности, диуретики и т.д.).

В отличие от большинства иАПФ новые препараты – спираприл, фозиноприл, трандолаприл – преимущественно инактивируются печенью и выводятся с желчью через кишечник. Следовательно, являются весьма перспективными препаратами для лечения лиц пожилого и старческого возраста, так как у этого контингента больных нередко имеется явная или скрытая почечная недостаточность.

Эналаприл

– «пролекарство», в печени превращается в активное вещество – эналаприлат. Биодоступность – 40%, не изменяется при приеме пищи. Максимальная концентрация эналаприлата – через 2–4 часа, период полувыведения – 11 часов. Поражение печени или почек увеличивает время начала и длительность действия.

Периндоприл

. При пероральном приеме происходит быстрое всасывание препарата. Биодоступность – 65–70%. Прием пищи замедляет метаболизм периндоприла. Активная форма – периндоприлат, его максимальная концентрация в плазме достигается через 3–4 часа после приема препарата, выводится из организма через почки.

Цилазаприл

. Одновременный прием препарата с пищей несколько замедляет абсорбцию. Биодоступность – 45%. В печени цилазаприл метаболизируется в активную форму – цилазаприлат. Выводится – почками, период полуэлиминации составляет 7,5 часов.

Лизиноприл

. Его выдающимися фармакокинетическими особенностями являются очень низкая жирорастворимость, отсутствие метаболизма в организме (вследствие низкой липофильности) и экскреция с мочой. Биодоступность – 30–50% и, вероятнее всего, что прием пищи на нее не влияет. Пик концентрации в крови отмечается через 6 часов после приема препарата. Период полувыведения – 12,5 часов.

Хинаприл=квинаприл

быстро абсорбируется из желудочно–кишечного тракта, и прием пищи не влияет на абсорбцию. В печени препарат гидролизуется в квинаприлат. Пиковая концентрация квинаприлата в крови регистрируется через 2 часа после перорального приема. Выводится – через почки.

Беназеприл

. Биодоступность – 17%. В печени превращается в беназеприлат. Период полувыведения – 11 часов. Экскретируется почками.

Рамиприл

. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата. В печени происходит превращение в рамиприлат, который выводится в основном почками с клиренсом 80–130 мл/мин. Частично экскретируется с калом.

Спираприл

в печени гидролизуется в спираприлат, выделяется преимущественно с желчью.

Трандолаприл

в печени превращается в активную форму – трандолаприлат, экскретируется преимущественно с желчью.

Фозиноприл

при приеме внутрь медленно всасывается, биодоступность 36% и прием пищи снижает ее до 20%, является «пролекарством», в печени метаболизируется в фозиноприлат, который экскретируется почти равномерно в мочу и желчь. Однако при наличии почечной недостаточности фозиноприл фактически полностью элиминируется через желудочно–кишечный тракт, что практически полностью снимает ограничения на его применение у больных с нарушенной функцией почек.

Побочные эффекты иАПФ

иАПФ обладают относительно небольшим количеством побочных эффектов. К основным из них относятся: гипотензия, гиперкалиемия, повышение уровня креатинина, сухой кашель, аллергические реакции. Гипотензия нередко развивается на фоне комбинированной терапии с применением диуретиков, блокаторов медленных кальциевых каналов и т.д. или у пациентов, имеющих АД не более 110/70 мм рт.ст., и, как правило, носит дозозависимый характер. Поэтому в начале лечения рекомендуется использование малых доз короткодействующего иАПФ каптоприла. Гиперкалиемия, как правило, встречается на фоне дополнительного приема калийсберегающих диуретиков, а применение препаратов с внепочечным путем выведения снимает ограничения на использование иАПФ у больных с почечной недостаточностью. Сухой кашель отмечается у 9–26% больных. Считается, что сухой кашель развивается в ответ на чрезмерную концентрацию брадикинина в слизистой бронхов. В 90–е годы было обнаружено учащение случаев кашля у больных с ХСН и нарушенной функцией почек. При выраженном кашле целесообразно заменять прием иАПФ антагонистами рецепторов ангиотензина II.

Побочные эффекты каптоприла, связанные с приемом высоких доз (более 150 мг/сут.), как правило, объясняются наличием сульфгидрильной группы и проявляются протеинурией, кожными высыпаниями, нарушением вкусовых ощущений, нейтропенией.

Противопоказания для назначения иАПФ:

– двусторонние стенозы почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;

– тяжелый аортальный или митральный стеноз, обструктивная кардиомиопатия;

– исходная гипотензия (АД менее 100/60 мм рт. ст.);

– беременность, лактация.

Лечение артериальной гипертензии ингибиторами АПФ

Опыт лечения АГ с помощью различных иАПФ показывает, что гипотензивное действие развивается у 50–75% больных с различными формами АГ (независимо от активности ренина плазмы крови). Комбинация с другими препаратами повышает эффективность иАПФ до 75–90%. В настоящее время выпускается много комбинированных препаратов: иАПФ в сочетании с салуретиком, иАПФ в комбинации с антагонистами кальция.

Гипотензивное действие иАПФ обусловлено снижением ОПСС. Однако не отмечается развития рефлекторной тахикардии, так как блокируется выброс катехоламинов. ЧСС, как правило, остается неизменной. Обычно наблюдается увеличение сердечного выброса.

В отличие от диуретиков и b-адреноблокаторов, иАПФ, как и антагонисты кальция, не оказывают неблагоприятного влияния на углеводный обмен

, липидный состав крови и концентрацию мочевой кислоты, т.е. не активируют факторы риска ИБС. Поэтому есть основания для длительного применения иАПФ. Рекомендуемые дозы иАПФ представлены в таблице 1.
Лизиноприл (Диротон)
– единственный гидрофильный ингибитор АПФ, не распределяющийся в жировой ткани, с продолжительностью действия 24–30 часов. Эти свойства позволяют считать его препаратом выбора при лечении тучных пациентов с АГ. В этом плане большой интерес представляет многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо–контролируемое исследование
TROPHY
, в котором сравнивалась эффективность 12–недельной терапии 232 больных с ожирением и АГ лизиноприлом и гидрохлортиазидом (под контролем суточного мониторирования АД). Больные с уровнем ДАД 90–109 мм рт.ст. были рандомизированы на лечение лизиноприлом 10, 20 или 40 мг 1 раз в день, гидрохлортиазидом 12,5, 25 или 50 мг. Средний показатель индекса массы тела статистически достоверно не различался в разных группах больных. Данные СМАД показали, что лизиноприл и гидрохлортиазид эффективно снижали АД на протяжении суток по сравнению с плацебо (р<0,001). Однако отличный эффект (нормализация АД) при лечении лизиноприлом достигался чаще, чем при использовании гидрохлортиазида, кроме того, лизиноприл лучше снижал ДАД, чем гидрохлортиазид. Отмечено также, что основная часть больных (57%), принимавших лизиноприл, оставались на дозе 10 мг в течение всего периода лечения, в то время как большинству больных, получавших гидрохлортиазид (71%), необходимо было увеличение дозы до 25–50 мг в сутки (так называемый «эффект ускользания»). У тучных больных особый интерес представляет уникальная фармакологическая особенность лизиноприла – гидрофильность. В отличие от других иАПФ лизиноприл не распределяется в жировой ткани, что позволяет создавать более высокие его концентрации в крови, эндотелии сосудов и других органах и тканях. Применение лизиноприла особенно оправдано также у больных с различными нарушениями углеводного обмена, в том числе в рамках метаболического синдрома.

Лизиноприл (Диротон) вызывает также и замедление прогрессирования ретинопатии у больных инсулинзависимым сахарным диабетом. В исследовании EUCLID

, включавшем 530 больных инсулинзависимым сахарным диабетом, 265 человек получали лизиноприл в дозе 10 мг (при необходимости – 20 мг/сут.) в течение 24 месяцев. По окончании лечения у больных, получавших лизиноприл, общая экскреция альбумина была на 18% ниже; при исходной же микроальбуминурии снижение ее отмечалось на 49,7%. Лизиноприл снижал прогрессирование ретинопатии на две и более степени (р=0,05) и прогрессирование пролиферативной ретинопатии (р=0,03).

иАПФ с успехом применяются при лечении реноваскулярной АГ, однако противопоказаны при наличии двусторонних стенозов почечных артерий или стеноза артерии единственной почки из–за опасности снижения суммарной клубочковой фильтрации и развития азотемии.

Эпидемиологические исследования АГ показали, что гипертрофия левого желудочка является самостоятельным фактором риска развития сердечно–сосудистых осложнений. Так, у лиц с АГ при наличии гипертрофии левого желудочка частота возникновения инфаркта миокарда увеличивается в 3 раза, внезапной смерти – в 3–5 раз, сложных желудочковых аритмий и ХСН – в 5 раз и отмечается более высокая смертность вследствие сердечно–сосудистых причин по сравнению с лицами, имеющими повышенное АД без гипертрофии левого желудочка. Именно поэтому способность иАПФ вызывать регресс гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) (в том числе и у пожилых пациентов) является благоприятным терапевтическим фактором. Так, в исследование SAMPLE

были включены 206 больных с АГ и ГЛЖ. Лечение лизиноприлом в дозе 20 мг/сут. в сочетании с гидрохлортиазидом (12,5–25 мг/сут) и без него показало (наряду с эффективным снижением АД) и уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка на 15,8%. В другом исследовании назначение в течение 12 мес. лизиноприла в дозе 10 мг/сут больным после трансплантации почек выявило (наряду со снижением АД) у 46% больных снижение индекса массы миокарда левого желудочка не менее чем на 15%. Лечение больных АГ лизиноприлом в течение 12 недель показало статистически достоверное уменьшение толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ. В другой работе лечение в течение 3 лет лизиноприлом больных АГ выявило статистически достоверное снижение индекса массы миокарда левого желудочка в концу 1 года, к концу же 3–го года это уменьшение статистически не отличалось от результатов, полученных в конце 1–го года лечения. В этой же работе выявлено статистически достоверное снижение соотношения «медиа/просвет» и улучшение функции эндотелия, о чем свидетельствовала более выраженная реакция сосудов на введение ацетилхолина.

Применение иАПФ для лечения недостаточности кровообращения

Обоснованием применения иАПФ для лечения больных с сердечной недостаточностью явилось изменение представлений о патофизиологических процессах, происходящих при НК. Наибольшее признание в настоящее время получила нейрогуморальная модель развития НК, где РААС и САС отводится ведущая роль. Положительный эффект иАПФ у больных с НК обусловлен их способностью снижать пред– и постнагрузку на сердце. Снижение преднагрузки выражается в венодилатации, уменьшении венозного возврата, уменьшении конечно–диастолического объема левого желудочка, снижении давления в системе легочных сосудов. Уменьшение постнагрузки выражается в снижении АД, периферического сосудистого сопротивления. Это ведет к увеличению сердечного выброса, уменьшению объемов сердца.

Клинические эффекты иАПФ (уменьшение одышки, увеличение переносимости нагрузок) при ХСН зависят от исходной активности РААС. При высокорениновой НК эффективность иАПФ превосходит 90%, при норморениновой приближается к 70%. Это очень важно, так как при высокорениновой форме ХСН иАПФ являются единственным средством эффективного лечения, а использование сердечных гликозидов, вазодилататоров и мочегонных практически недейственно. В то же время иАПФ эффективны и при начальных стадиях заболевания и при нормальной активности плазменной (циркулирующей) РААС.

Широкомасштабные испытания, охватывавшие тысячи больных, несмотря на различия в протоколах, критериях включения пациентов, степенях декомпенсации, в дозах препаратов, с использованием разных иАПФ, показали способность всего класса лекарственных препаратов не только улучшать самочувствие, но и повышать выживаемость больных с ХСН. Кроме этого, исследования SAVE

и
SOLVD prevention
продемонстрировали, что при применении иАПФ в ранних стадиях НК (у больных с левожелудочковой дисфункцией, сниженной ФВ, но при отсутствии клинических симптомов застойной сердечной недостаточности) замедляют прогрессирование сердечной недостаточности. Наряду с регрессией ГЛЖ лизиноприл вызывает обратное развитие миокардиального фиброза – патологического процесса, ведущего неизбежно к значительному нарушению диастолической функции сердца. В проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании в течение 6 месяцев сравнивалось действие лизиноприла и гидрохлортиазида у пациентов с АГ, ГЛЖ и дисфункцией левого желудочка. На фоне лечения выявлено уменьшение объемной фракции коллагена на 8,7% (р<0,05 по сравнению с гидрохлортиазидом), а также объемной фракции маркера фиброза (гидроксипролина) в миокарде не 16,2% (р<0,0001 по сравнению с гидрохлортиазидом). Одновременно происходило улучшение диастолической функции сердца, что выражалось в увеличении соотношения пикового кровотока в период раннего наполнения левого желудочка и систолы левого предсердия (Е/А) с 0,72 до 0,91 (р<0,05 по сравнению с гидрохлортиазидом) и снижении времени изоволюмического расслабления с 123 мс до 81 мс (р<0,0002). Одновременно было выявлено и статистически достоверное уменьшение диаметра кардиомиоцитов. В другом исследовании 6–ти месячное лечение лизиноприлом больных АГ выявило нормализацию сывороточной концентрации аминотерминального пептида проколлагена III типа, что коррелировало со скоростью раннего трансмитрального потока.

Причины сердечной недостаточности у пожилых пациентов не отличаются от таковых в других возрастных группах. С возрастом отмечается увеличение аортального сопротивления, особенно в случаях клинически выраженного аортального стеноза, гипертрофия левого желудочка, снижение диастолического расслабления и сократимости миокарда. Отложение амилоида в тканях сердца усугубляет эти процессы. За исключением случаев аортального стеноза и других обструктивных поражений сердца, применение иАПФ является эффективной терапией ХСН у пожилых. Cледует учитывать, что у пациентов пожилого возраста снижена чувствительность барорецепторов, поэтому применять иАПФ, особенно в сочетании с диуретиком, необходимо в малых дозах для профилактики гипотензии (табл. 1).

Таким образом, иАПФ не только уменьшают выраженность симптомов НК у всех групп больных с застойной сердечной недостаточностью, но и на 20–30% увеличивают выживаемость пациентов. Поэтому применение иАПФ оправдано, начиная с ранних стадий декомпенсации, а также при левожелудочковой дисфункции с ФВ менее 35%, еще не сопровождающейся проявлениями ХСН.

Ингибиторы АПФ: вспомним поименно

Рассмотрим особенности некоторых препаратов — представителей группы иАПФ.

• Каптоприл — первый непептидный иАПФ, синтезированный в 1975 году [2]. Единственный таблетированный иАПФ, который используется для купирования гипертонического криза. Дозу назначает врач (12,5–50 мг).
• Лизиноприл — единственный гидрофильный иАПФ, который не накапливается в жировой ткани. Поэтому его рекомендуют при АГ на фоне избыточной массы тела и метаболического синдрома [2].
• Рамиприл — иАПФ, который в рандомизированном исследовании продемонстрировал значительное снижение общей смертности от ССЗ у пациентов группы высокого риска на 16 %, смертности от инфаркта миокарда — на 20 %, от инсульта — на 32 %, а от хронической сердечной недостаточности на — 23 % [6]. Кроме того, частота развития новых случаев диабета на фоне приема рамиприла была на 33 % ниже, чем в группе плацебо [7].
• Фозиноприл — иАПФ, который подходит для больных АГ на фоне тяжелой почечной недостаточности, поскольку выводится двумя взаимозаменяемыми путями: через печень и почки.
• Эналаприл — единственный иАПФ, имеющий парентеральную форму (активный метаболит эналаприла — эналаприлат). Эналаприлат, так же как и каптоприл, применяется для купирования гипертонического криза.
• Зофеноприл — один из самых липофильных иАПФ. За счет высокой липофильности легко проникает в органы и ткани, проявляя особое сродство к сердцу и сосудам. Оказывает длительное антиишемическое и кардиопротективное действие, проявляет антиоксидантный эффект [8].
• Спираприл — имеет длительный период полувыведения, что обеспечивает длительное и равномерное антигипертензивное действие. Не требует титрования дозы [9].
• Хинаприл обладает высокой тканевой специфичностью — подавляет АПФ в плазме, легких, почках, сердце, стенке сосудов. Улучшает функцию эндотелия сосудов, оказывая антиатеросклеротическое действие [10].

Противопоказания для лечения ингибиторами

Несмотря на общее положительное действие на организм, у ингибиторов есть ряд противопоказаний, при которых лечение этой группой препаратов недопустимо. Это:

• двусторонние стенозы почечных артерий;
• тяжелая почечная недостаточность;
• перенесенная пересадка почки;
• выраженный аортальный стеноз;
• легочно-сердечная недостаточность;
• детский возраст;
• индивидуальная непереносимость;
• заболевания крови;
• цирроз печени, гепатит.

Также препараты не подходят для беременных и кормящих женщин.

Прием ингибиторов должен осуществляться строго по назначению лечащего специалиста. Бесконтрольное применение препаратов и самолечение приводят к осложнениям и развитию опасных для жизни патологий.

Переносимость иАПФ

Предмет особого внимания первостольников, как специалистов, отпускающих препарат, — побочные эффекты иАПФ. Несмотря на в целом благоприятный профиль безопасности, неблагоприятные реакции — слабое звено препаратов этой группы.

О чем предупредить клиента?

• На фоне приема иАПФ в 1–10 % случаев развивается сухой кашель [6]. По способности его вызывать разные представители группы практически не различаются между собой, и замена одного иАПФ на другой не позволяет улучшить переносимость в этом отношении [11].
• При приеме монопрепаратов иАПФ крайне редко может возникать отек Квинке (но чаще, чем при приеме других антигипертензивных) [2]. Считается, что ЛС этой группы не вызывают это осложнение, а облегчают его возникновение у предрасположенных пациентов. Отпуская иАПФ, уместно подчеркнуть, что при появлении сложностей с дыханием и одышки необходимо немедленно связаться с лечащим врачом [11].

Причина кашля на фоне приема иАПФ окончательно не определена. Предполагается, что ведущую роль играет накопление в слизистой оболочке бронхов брадикинина, который активируется при блокаде ангиотензина II [11].

Препараты 3 поколения

Ингибиторы АПФ последнего поколения отличаются мягким воздействием и минимальным количеством побочных эффектов. Но при этом результат после приема наступает не ранее, чем через 30-60 минут, что не всегда приемлемо.

К препаратам 3 поколения относится фозиноприл и церонаприл. Это средства равноценные по своему воздействию и их часто назначают для длительного использования. При этом эффект после приема сохраняется на длительное время. Для экстренных ситуаций лекарства не подходят.

Второй класс препаратов — блокаторы рецепторов ангиотензина II

Исследования, которые были сконцентрированы на изучении возможностей блокады РААС, привели к открытию группы препаратов, лишенных классического недостатка иАПФ — побочного эффекта в виде кашля. БРА, или сартаны, более полно блокируют РААС, за счет чего обеспечивают лучшую переносимость, чем их предшественники. Несмотря на относительно недавнее введение в клиническую практику — сартаны начали использоваться для длительного лечения АГ только в 1999 году, — представители этой группы сегодня стали одними из наиболее популярных антигипертензивных ЛС [12].

Сартаны: механизм действия и эффект

Фармакологический эффект сартанов идентичен эффекту иАПФ. За счет конкурентной блокады рецепторов ангиотензина II они подавляют вазоконстрикцию, секрецию альдостерона, уменьшают гипертрофию миокарда, а также улучшают функцию эндотелия.

Механизм действия БРА заключается не в блокаде ангиотензинпревращающего фермента, как в случае с иАПФ, а в блокаде рецепторов ангиотензина АТ1, через которые и реализуется подавляющее большинство физиологических эффектов ангиотензина II (вазоконстрикция и так далее). АТ1‑рецепторы расположены преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких и мозге.

За последние 10 лет появились препараты, которые некоторые специалисты предлагают выделить в отдельное, второе поколение БРА. Они не только блокируют АТ1‑рецепторы, но и способствуют нормализации обмена углеводов и липидов.

Показания и свойства

Сартаны, так же как и иАПФ, назначают при целом ряде заболеваний, в том числе при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, перенесенном инфаркте миокарда, диабетической нефропатии, фибрилляции предсердий и метаболическом синдроме. Кроме того, БРА становятся препаратами выбора в ситуациях, когда на фоне приема иАПФ развивается кашель [13].

Доказана эффективность сартанов выраженно снижать артериальное давление и оказывать кардиопротективное действие [13, 14], а также:

• снижать частоту инфаркта миокарда, инсульта;
• уменьшать частоту госпитализаций по причине хронической сердечной недостаточности;
• уменьшать выраженность симптомов ХСН;

Кроме того, некоторые БРА, так же как и иАПФ, снижают вероятность развития диабета и проявляют нефропротективный эффект.

Отдельные представители сартанов

Большинство сартанов имеет схожие свойства и мало чем отличается друг от друга как по фармакокинетическим показателям, так и по гипотензивной и кардиопротективной активности. Но всё же некоторые БРА имеют особенности:

• Лозартан — первый синтезированный сартан, оказывает урикозурическое действие, то есть повышает выведение мочевой кислоты. Поэтому его целесообразно применять при сопутствующей подагре [4].
• Валсартан блокирует, наряду с рецепторами АТ1, и рецепторы АТ2, расположенные в сосудах. За счет блокады последних препарат оказывает сосудорасширяющее действие [13].
• Телмисартан повышает чувствительность тканей к инсулину и усиливает утилизацию глюкозы в мышцах и тканях. При дозировках, используемых для лечения АГ, препарат действует подобно сахароснижающим ЛС — производным тиазолидиндиона (пиоглитазон, росиглитазон). Именно этот препарат некоторые специалисты считают представителем сартанов второго поколения [13].
• Азилсартана медоксомил — новый сартан, более прочно связывается с рецепторами АТ1 по сравнению с другими БРА, за счет чего оказывает мощный и продолжительный антигипертензивный эффект, превосходящий эффект других сартанов. Препарат повышает чувствительность тканей к инсулину и влияет на массу жировой ткани, снижая ее. Перспективен ЛС для больных АГ, имеющих метаболические нарушения [14].
• Фимасартан — еще один новый ингибитор БРА, разработанный корейской компанией. Применяется только в качестве антигипертензивного средства [15].