Инструкция по применению РОЗУЛИП® (ROSULIP®)
Влияние на функцию почек
У некоторых пациентов, принимавших розувастатин в высоких дозах (особенно в дозе 40 мг), наблюдалась протеинурия. Протеинурию диагностировали при анализе мочи с помощью индикаторных полосок. В большинстве случаев, она имела канальцевое происхождение, носила преходящий или интермиттирующий характер. Протеинурия не обязательно указывала на развитие острой или прогрессирующей почечной недостаточности. В пострегистрационном периоде серьезные нарушения функции почек чаще наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в дозе 40 мг. В рамках стандартного обследования больных, получающих препарат Розулип® в дозе 40 мг, необходимо периодически контролировать функцию почек.
Влияние на скелетную мускулатуру
Побочные явления со стороны скелетной мускулатуры (например, миалгия, миопатия, и, в редких случаях, рабдомиолиз) наблюдались у пациентов, принимавших препарат в любых дозах, особенно часто, в дозах, превышающих 20 мг. Очень редко рабдомиолиз развивался при сопутствующей терапии эзетимибом и ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Так как нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие (см. раздел Лекарственное взаимодействие), следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов. Как и в случае терапии другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рабдомиолиз чаще развивался при использовании препарата в дозе 40 мг.
Определение креатинкиназы
Определение креатинкиназы в сыворотке крови не следует проводить после интенсивной физической нагрузки или при наличии других возможных причин увеличения концентрации креатинкиназы, поскольку это может затруднять интерпретацию результатов. Если исходный уровень креатинкиназы значительно повышен (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5– 7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходный уровень креатинкиназы (выше более чем в 5 раз, чем верхняя граница нормы).
Фузидиевая кислота
Таблетки Розулип® нельзя применять совместно с фузидиевой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидиевой кислотой. У пациентов, которым необходимо лечение фузидиевой кислотой, следует отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения. У пациентов, совместно получавших розувастатин и фузидиевую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) (см. раздел Лекарственное взаимодействие). Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах.
Через 7 дней после введения последней дозы фузидиевой кислоты можно вновь начать лечение розувастатином.
В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидиевой кислотой, например, при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидиевой кислоты и розувастатина должно приниматься индивидуально, взвесив потенциальный риск терапии и возможную пользу при тщательном контроле состояния пациента.
До начала терапии
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, препарат Розулип® следует назначать с осторожностью пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии (рабдомиолиза). К этим факторам относятся:
- нарушение функции почек;
- гипотиреоз;
- наследственная патология мышечной системы у пациента или его ближайших родственников;
- эффект миопатии, связанный с приемом другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или фибрата в анамнезе;
- злоупотребление алкоголем;
- возраст более 70 лет;
- ситуации, при которых может наблюдаться увеличение концентрации розувастатина в плазме крови (см. разделы Режим дозирования, Лекарственное взаимодействие и Фармакокинетика);
- одновременный прием фибратов.
При назначении препарата таким пациентам необходимо тщательно взвешивать потенциальный риск терапии и возможную пользу. Кроме того, рекомендуется осуществлять клинический мониторинг.
Если уровень креатинкиназы значительно повышен исходно (>5 x ВГН), нельзя начинать терапию розувастатином.
Во время терапии
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно если они сопровождаются недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять уровень креатинкиназы в сыворотке крови. Терапия должна быть прекращена, если уровень креатинкиназы значительно увеличен (более чем в 5 раз, чем верхняя граница нормы), или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровень креатинкиназы в 5 раз меньше, чем верхняя граница нормы). Если симптомы исчезают и уровень креатинкиназы возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Розулип® или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом. Рутинный контроль креатинкиназы при отсутствии симптомов не целесообразен.
Имеются очень редкие сообщения о развитии некротизирующей миопатии иммунологического происхождения, с характерными клиническими проявлениями в форме длительной слабости проксимальных мышц и повышения уровня креатинкиназы сыворотки на фоне или после прекращения лечения статинами (в том числе и розувастатином). В таких случаях может возникнуть необходимость в дальнейшем обследовании нервно-мышечной функции, проведении серологических тестов и назначении иммуносупрессивной терапии.
В клинических исследованиях с участием небольшого количества пациентов не выявлено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина с сопутствующей терапией. В то же время сообщалось об увеличении случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, с циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеаз и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при совместном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное назначение розувастатина и гемфиброзила. При совместном применении розувастатина с фибратами или ниацином необходимо тщательно взвесить соотношение пользы дальнейшего понижения уровня липидов и риска использования таких комбинаций. При сопутствующей терапии фибратами прием препарата Розулип® в дозе 40 мг противопоказан (см. разделы Противопоказания, Лекарственное взаимодействие и Побочное действие).
Препарат Розулип® не следует применять для лечения пациентов с острыми, серьезными нарушениями, свидетельствующими о развитии миопатии или возможности развития почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (например, сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, не купируемые судороги).
Влияние на функцию печени
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью использовать при лечении лиц, злоупотребляющих алкогольными напитками, и пациентов с исходной патологией печени.
До начала терапии и спустя 3 месяца после начала лечения рекомендуется выполнять функциональные печеночные пробы. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови превышает верхнюю границу нормы более чем в три раза, прием розувастатина необходимо прекратить или снизить его дозу.
В пострегистрационном периоде (применение у широкого круга пациентов) серьезные нежелательные явления со стороны печени (в основном, повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови) чаще наблюдались у пациентов, получавших препарат в дозе 40 мг.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала лечения розувастатином должна проводиться терапия основных заболеваний.
Этническая принадлежность
Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют, что у лиц азиатского происхождения биодоступность розувастатина выше, чем у европейцев (см. разделы Режим дозирования, Противопоказания и Лекарственное взаимодействие).
Ингибиторы протеаз
При комбинации розувастатина с различными ингибиторами протеолитических ферментов и ритонавиром наблюдалось повышение системной экспозиции розувастатина. У больных ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, следует взвешивать пользу от понижения уровня липидов при назначении розувастатина, и возможность повышения уровня розувастатина в плазме крови в начале лечения и при дальнейшей подборке доз препарата у этих пациентов. Комбинация с некоторыми ингибиторами протеаз не рекомендуется, за исключением случаев, когда проводится коррекция доз розувастатина (см. разделы Режим дозирования, Особые указания и Лекарственное взаимодействие).
Интерстициальное заболевание легких
У пациентов, получавших некоторые препараты из группы статинов, в очень редких случаях развивалось интерстициальное заболевание легких (см. раздел Побочные действия). Как правило, эти случаи наблюдались при долговременной терапии статинами. Интерстициальное заболевание легких проявляется одышкой, непродуктивным кашлем и ухудшением общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). Если заподозрено интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.
Непереносимость лактозы
Таблетки Розулип® содержат лактозу. Препарат не рекомендуется принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы.
Сахарный диабет
На основании имеющихся данных, статины, как класс, повышают уровень сахара в крови, а также могут вызвать гипергликемию, требующую антидиабетического лечения, у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета. Однако в таких случаях отмена статинов не обоснована, так как польза, связанная с понижением риска развития сосудистых заболеваний, превышает риск развития гипергликемии. Пациентам, относящимся к группе риска (концентрация глюкозы натощак 5.6-6.9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертония), следует проводить клиническое и биохимическое мониторирование в соответствии с имеющимися национальными рекомендациями.
В исследовании ЮПИТЕР общая частота сообщенных случаев сахарного диабета соответственно составляла 2,8% и 2,3% в группах, получавших розувастатин и плацебо, в особенности этот прослеживалось у лиц с уровнем глюкозы натощак 5.6-6.9 ммоль/л.
Дети и подростки
У детей в возрасте от 6 до 17 лет, получавших розувастатин, определение роста, массы тела, индекса массы тела, а также оценка половой зрелости на основании развития вторичных половых признаков по Таннеру ограничивалось периодом времени в два года. После лечения в течение двух лет не наблюдали влияния препарата на рост, массу тела, индекса массы тела и половую зрелость (см. раздел Фармакологическое действие).
В клиническом исследовании, в котором дети получали розувастатин на протяжении 52 недель, более часто наблюдалось повышение уровня креатинкиназы (в 10 раз выше, чем верхняя граница нормы) и развитие симптомов со стороны мышц, по сравнению с результатами исследований с участием взрослых пациентов (см. раздел Побочное действие).
Доклинические данные по безопасности
Традиционные доклинические исследования безопасности, фармакологии, генотоксичности и канцерогенности не выявили специфического риска, связанного с терапией розувастатином в человеческой популяции. Специальные тесты, оценивающие влияние препарата на ген специфических калиевых каналов сердца человека (Human Ether-a-Go-go Related Gene, hERG), не проводились. Далее описаны реакции, которые отсутствовали в рамках клинических исследований, но наблюдались у животных при уровне биодоступности, соответствующем клиническому. В рамках исследований токсичности повторных доз препарата у мышей и крыс были обнаружены гистопатологические изменения ткани печени, которые вероятно были обусловлены фармакологическими эффектами розувастатина. Менее выраженные изменения ткани печени, наряду с изменениями в желчном пузыре, были обнаружены у собак. У обезьян подобные реакции отсутствовали. Кроме того, при использовании розувастатина в более высоких дозах у обезьян и собак наблюдалось токсическое влияние препарата на семенники. Явная репродуктивная токсичность была выявлена у крыс. При введении препарата дозах, токсичных для материнского организма (когда системная экспозиция в несколько раз превосходит терапевтический уровень), наблюдалось уменьшение количества детенышей в помете, а также снижение массы тела и выживаемости детенышей.
Влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами
Исследования, оценивающие влияние препарата Розулип® на способность к управлению транспортными средствами и механизмами, не проводились. При управлении автомобилем или работе с потенциально опасными механизмами нужно учитывать, что во время терапии может возникать головокружение.
Розулип
Почечные эффекты У пациентов, получавших высокие дозы препарата Розулип (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной.
Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения. Со стороны опорно-двигательного аппарата При применении препарата Розулип во всех дозировках и, в особенности при приёме доз препарата, превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Определение активности креатинфосфокиназы Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК. что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).
До начала терапии При назначении препарата Розулип, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза (см. раздел «С осторожностью»), необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение. Во время терапии Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК увеличена не более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата Розулип или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом.
Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен. Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в сыворотке крови во время лечения или при прекращении приема статинов, в том числе розувастатина.
Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами. Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме препарата Розулип и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сут.), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы ВИЧ и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанием назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное назначение препарата Розулип® и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при совместном применении препарата Розулип® и фибратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты. Противопоказан приём препарата Розулип® в дозе 40 мг совместно с фибратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы лекарственного взаимодействия», «Противопоказания»). Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата Розулип® необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы). Печень Аналогично другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы, препарат Розулип® таблетки, покрытые оболочкой, следует с осторожностью использовать при лечении лиц, злоупотребляющих алкогольными напитками, и пациентов с исходной патологией печени. Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата Розулип® следует прекратить или уменьшить дозу препарата, если активность «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения препаратом Розулип®. Особые популяции. Этнические группы В ходе фармакокинетических исследований среди пациентов монголоидной расы отмечено увеличение экспозиции розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов-европейцев (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Ингибиторы протеазы ВИЧ Не рекомендуется совместное применение препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). Лактоза Препарат не следует применять у пациентов с лактазной недостаточностью, непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцней. Интерстициальное заболевание легких При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на иптерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами. Сахарный диабет 2-го типа У пациентов, относящихся к группе риска (с концентрацией глюкозы от 5.6 до 6.9 ммоль/л, с_ индексом массы тела >30 кг/м , с повышенным уровнем триглицеридов, гипертонией) терапия препаратом Розулип® ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2-го типа.
